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Hematopoietic Stem Cells and their niche: origin and maturation during embryonic development

English title Hematopoietic Stem Cells and their niche: origin and maturation during embryonic development
Applicant Bertrand Julien
Number 184814
Funding scheme Project funding
Research institution Département de Pathologie et Immunologie Faculté de Médecine / CMU Université de Genève
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Embryology, Developmental Biology
Start/End 01.08.2019 - 31.07.2023
Approved amount 530'880.00
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All Disciplines (3)

Discipline
Embryology, Developmental Biology
Cellular Biology, Cytology
Molecular Biology

Keywords (4)

hematopoietic niche; zebrafish; hematopoietic stem cells; hematopoiesis

Lay Summary (French)

Lead
Notre tissu sanguin est constamment régénéré par une population rare de cellules souches hématopoïétiques (CSHs). Ces dernières sont produites uniquement au cours de la vie embryonnaire. Lorsque le tissu sanguin est malade (leucémie, anémie), on recourt à la transplantation de moelle osseuse, ou à la réparation par thérapie génique des CSHs. Dans un cas comme dans l’autre, il faut avoir recours à l’amplification ex vivo des CSHs. Notre laboratoire étudie les mécanismes qui participent à la production des CSHs ainsi qu’à leur amplification.
Lay summary

Contenu et objectifs du travail de recherche

Nos objectifs sont de caractériser les différentes étapes concourant à la formation des premières cellules souches sanguines ou CSHs. Au cours du developpement embryonnaire, la formation des CSHs est intimement liée au developpement du système vasculaire, puisque ce dernier donne naissance au CSHs, avant de participer activement à leur maturation. Au cours des quatre prochaines années, nous étudierons (1) comment les CSHs maturent et évoluent lorsqu’elles passent d’un microenvironnement à un autre, et (2) comment ces différentes niches permettent de faire évoluer les CSHs. Enfin (3), nous étudierons plus précisément les facteurs nécessaires à la mise en place de la niche vasculaire, qui est la principale source de facteurs de croissance pour les CSHs. Nous étudierons tous ces aspects dans l’embryon de zebrafish. En effet, ce vertébré aquatique est un excellent model pour la biologie de développement et son système sanguin est très similaire au système sanguin de la souris ou de l’Homme. De plus, cet embryon est transparent, ce qui permet une observation directe du développement hémato-vasculaire.

Contexte scientifique et social du projet de recherche

Avec la réalisation de ce projet, nous allons mieux comprendre la formation des cellules souches sanguines et du système sanguin, tant au niveau cellulaire que moléculaire. Grace au degré de conservation entre le zébrafish et les mammifères, ces nouvelles données pourront être utilisées dans un contexte clinique, et permettront la régénération du tissu sanguin de patients atteints de graves déficits immunitaires ou leucémies. Ces recherches s’inscrivent dans le cadre de la politique des 3Rs (Replace, Reduce, Refine), puisque nous utilisons que des embryons préecoces de poissons.

Direct link to Lay Summary Last update: 12.06.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
166515 From mesoderm to blood: the role of vasculature 01.04.2016 Project funding
166515 From mesoderm to blood: the role of vasculature 01.04.2016 Project funding

Abstract

BackgroundHematopoietic Stem Cells (HSCs) can regenerate the whole blood system throughout life, in order to maintain tissue oxygenation and immunity, as they are both multipotent at the single cell level and can self-renew. HSCs are generated as a rare pool during embryogenesis, along the aorta. They then move to a transient niche, the fetal liver, where they expand, before they colonize the bone marrow where they reside for life. Along these niches, they mature and acquire new features necessary to their function. Understanding the molecular and cellular events that shape HSCs is a necessary milestone for their better use in regenerative medicine to perform gene therapy or generate patient-derived HSCs from pluripotent cells. We use the zebrafish model to study HSCs and their niche, as it offers many advantages over mouse to access and manipulate HSCs during embryonic development. Moreover, a high degree of conservation between zebrafish and human allows the translation of new findings from the zebrafish model to the mammalian system.In this proposal, we will study HSCs as they mature from their specification until they are fully mature, as well as the different niches that they colonize, following these three distinct aims:Specific aimsAim 1: study the molecular signature of HSCs from the hemogenic endothelium to adulthoodAim 2: characterize the HSC niches from the embryo to adulthoodAim 3: study the genetic hierarchy involved in the ontogeny of the vascular HSC nicheExpected value of the proposed projectBy correlating the maturation state of HSCs with the characterization of their microenvironment, we will understand the key signals that are important for HSCs to expand, and to acquire their long-term reconstitution capacity, as both aspects can be translated to the human system and used for regenerative medicine.
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