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Brain cytochrome-c-oxidase assessed by NIRS as mitochondrial biomarker in depression

English title Brain cytochrome-c-oxidase assessed by NIRS as mitochondrial biomarker in depression
Applicant Holper-Nellen Lisa
Number 184755
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Psychiatrische Universitätsklinik Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Neurology, Psychiatry
Start/End 01.06.2019 - 31.05.2023
Approved amount 651'302.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Neurology, Psychiatry
Neurophysiology and Brain Research

Keywords (4)

Major Depressive Disorder; Mitochondrial cytochrom-c-oxidase; Mitochondrial biomarker; Functional near-infrared spectroscopy

Lay Summary (German)

Lead
Im geplanten Projekt soll ein Enzym der mitochondrialen Atmungskette, die Cytochrom-C-Oxidase (COX), als Biomarker für depressive Erkrankungen untersucht werden.
Lay summary

Depressive Erkrankungen haben eine hohe Lebenszeitprävalenz und verursachen eine erhebliche Morbidität und Mortalität. Zu den möglichen Ursachen gehören metabolische Dysfunktionen der Mitochondrien und des Immunsystems, die durch bildgebende Verfahren, Genetik und Zellbiologie nachgewiesen wurden. Im geplanten Projekt sollen daher Biomarker untersucht werden, die mitochondriale Informationen enthalten, um festzustellen, ob eine mitochondriale Pathophysiologie der Depression vorliegt.

Der erste vorgeschlagene Biomarker ist Cytochrom-C-Oxidase (COX), ein Enzym der Atmungskette an der inneren mitochondrialen Membran, das für die Energieproduktion der Zelle verantwortlich ist. Unser Ziel ist es, COX im Gehirn mithilfe der Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) zu untersuchen, einer optischen Bildgebungsmethode. Eigene Pilotstudien haben gezeigt, dass COX gemessen von NIRS bei depressiven Patienten ein signifikantes Defizit im Vergleich zu Kontrollpersonen zeigt.

Um zu überprüfen, ob ein mögliches Defizit im COX Biomarker mit anderen mitochondrialen oder cerebrovaskulaeren Parameter in Zusammenhang steht, planen wir zusätzlich periphere Blutmarker der mitochondrialen Atmung und die Oxydation des Gehirns zu untersuchen und deren Beziehung zur Diagnose und Depressionsgrad zu korrelieren. Um zu beurteilen, ob die COX-Aktivität und die Blutwerte auf eine antidepressive Behandlung ansprechen, werden wir Patienten zusätzlich vor (medikamentenfrei) und nach 6-8 Wochen antidepressiver Behandlung testen.

Mit diesem interdisziplinären Ansatz erwarten wir, dass die Kombination von COX Biomarkern im Gehirn und mitochondrialen Markern im peripheren Blut die Korrelation zwischen mitochondrialer Dysfunktion und depressiven Episoden klären kann. Die Antwort auf diese Frage könnte neue Einblicke in die Ätiologie depressiver Störungen fördern als auch neue therapeutische, direkt auf die biologischen Bedürfnisse depressiver Störungen zugeschnitten Ansatzpunkte, etablieren.

 

Direct link to Lay Summary Last update: 01.04.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Abstract

Mood disorders have a high life-time prevalence and cause substantial morbidity and mortality. Mitochondrial dysfunction is thought to contribute to the pathophysiology of mood disorders but previous work was unable to clearly attribute mitochondrial biomarkers to depression. This project is the first at evaluating mitochondrial biomarkers in the brain and peripheral blood and its response to antidepressant treatment in one patient group. Study population. Patients within depressive episodes with Major Depressive Disorder (MDD, N = 80) compared to healthy controls (N = 80) will be included. We aim to evaluate a wide age range from 18 - 80 years in order to account for the effect of normal aging on mitochondrial function. Primary Aim: The proposed brain biomarker is cytochrome-c-oxidase (COX) (Aim 1), an enzyme of the electron transport chain at the inner mitochondrial membrane responsible for cell energy production. We will evaluate COX changes using near-infrared spectroscopy (NIRS), an optical neuroimaging method. Our recent pilot study showed reduced COX changes in MDD an BD patients compared to controls that correlated significantly with depression severity. Assessment of mitochondrial COX derived from NIRS goes way beyond routine neuroimaging, cannot be assessed using other methods and is specific to brain mitochondrial function. Secondary Aims: To compare mitochondrial function in the brain with that in the periphery, we will assess biomarkers in the peripheral blood. The proposed markers are well-established models of depression including mitochondrial respiration (Aim 2), inflammatory markers (Aim 3), lipid peroxidation (Aim 4) and as well as the more recently introduced lipid fingerprinting (Aim 5). The correlation between brain and peripheral mitochondrial and/or inflammatory markers aims to explain the pathophysiology of mood-regulating pathways. Treatment: To assess whether COX and blood markers respond to antidepressant treatment, we will test a subgroup of patients (MDD = 60) before (medication-free) and after 6-8 weeks of treatment with a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), escitalopram, that is thought not to affect mitochondrial function. Scientific impact: This study is a first step to explore the relationship between mitochondrial and/or inflammatory dysfunction in the brain and periphery by studying these two major domains in the same patient group. A second important question is whether first-line antidepressant medication, SSRI, work to normalize both pathophysiological domains and whether the combined effects are more closely related to clinical improvement than one effect measured in isolation. The answers to these questions may provide new biomarkers to advance etiological insight into common mechanisms of unipolar depression and may lead to novel diagnostic mitochondrial targets that directly address the biology of depression.
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