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Parvalbumin deficiency - a point of convergence in Autism Spectrum Disorders and schizophrenia?

English title Parvalbumin deficiency - a point of convergence in Autism Spectrum Disorders and schizophrenia?
Applicant Schwaller Beat
Number 184668
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Neuro- und Bewegungswissenschaften Sektion für Medizin Universität Freiburg
Institution of higher education University of Fribourg - FR
Main discipline Neurophysiology and Brain Research
Start/End 01.06.2019 - 31.05.2022
Approved amount 441'000.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Neurophysiology and Brain Research
Cellular Biology, Cytology

Keywords (5)

Autism Spectrum Disorders; neuropsychiatric disorders; calcium-binding proteins; calcium homeostasis; parvalbumin

Lay Summary (German)

Lead
Autismus-Spektrum-Störung (ASD) umfasst eine Reihe von neuronalen Entwicklungs-Störungen, die klinisch sehr heterogen ausfallen, jedoch durch zwei Kernsymptome charakterisiert sind: I) Defizite in sozialen Interaktionen und reduzierte Kommunikationsfähigkeiten und II) eingeschränktes und stereotypes Verhalten. Ursachen für ASD sind einerseits genetischer Art (Mutationen), aber auch Umweltfaktoren sind wahrscheinlich an der Entstehung von ASD beteiligt. Ein grundlegendes Ziel der ASD-Forschung ist die Entdeckung und Identifizierung von Gemeinsamkeiten (z. Bsp. Signalwege), die einen Konvergenzpunkt darstellen würden.
Lay summary

Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts

Daten der letzten Jahre, welche Ansätze über die Entstehung von ASD liefern, haben eine Untergruppe von inhibitorischen Neuronen identifiziert, die das kalziumbindende Protein Parvalbumin (PV) exprimieren, nachfolgend Pvalb-Neurone genannt. In vielen validierten ASD-Mausmodellen ist die Funktion der Pvalb-Neuronen beeinträchtigt, so dass diese Neuronen einen Konvergenzpunkt für ASD darstellen könnten. Unsere Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass bereits das Fehlen/Herunterregulieren von PV ausreicht, um ASD-ähnliche Symptome bei Mäusen hervorzurufen, einschließlich der ASD-Kernsymptome. Die meisten dieser Befunde wurden in Mäusen mit fehlender (PV-/-) oder reduzierter (PV+/-) PV-Expression erhoben. Im vorliegenden Projekt werden wir das Konzept weiterverfolgen, dass die PV-Herunterregulierung ein Konvergenzpunkt in ASD-Mausmodellen oder möglicherweise auch bei Schizophrenie-Mausmodellen darstellen könnte. Das Herunterregulieren von PV in Zellen führt in bisher allen untersuchten Fällen zu einer Zunahme des mitochondriellen Volumens und wahrscheinlich zu einer Zunahme der Mitochondrien-Funktion als Speicher für Kalzium-Ionen. Erhöhter oxidativer Stress (ROS-Produktion) mit einer bevorzugten Selektivität in Pvalb-Neuronen wird als kausaler Effekt bei Schizophrenie diskutiert, welcher dann die Funktion der Pvalb-Neurone beeinträchtigt und so zu schizophrenem Verhalten führen könnte. Zwei zentrale Hypothesen werden in diesem Projekt experimentell untersucht: I) Ist das Herunterregulieren von PV ein gemeinsamer konvergenter Weg in einigen Formen von ASD, welcher zum ASD-Phänotyp führt? II) Führt der Anstieg des mitochondriellen Volumens, welcher mit dem Rückgang der PV-Expression einhergeht, zu einer erhöhten ROS-Produktion? Geschieht dies auch in Neuronen in Schizophrenie-Mausmodellen? Im positiven Fall könnte dies eine Verbindung zwischen gemeinsamen Komorbiditäten bei ASD und Schizophrenie herstellen.

 

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Über die Ätiologie von ASD (und Schizophrenie) ist noch immer recht wenig bekannt. Wir gehen davon aus, dass kongruente Daten, welche aus ASD-Mausmodel-Experimenten stammen (in vitro und in vivo), zusammen mit neuen Daten aus externen humanen ASD-Studien, das Verständnis über die Rolle von PV bei ASD erweitern werden. Diese Kenntnisse ermöglichen einen weiteren Schritt zur Formulierung und möglicherweise zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien für ASD-Patienten.

 

Direct link to Lay Summary Last update: 10.04.2019

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
155952 Parvalbumin deficiency - a common endpoint mouse model for Autism Spectrum Disorders? 01.01.2015 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) comprises a series of neurodevelopmental disorders that are characterized by highly heterogeneous clinical manifestations; however ASD individuals present two core symptoms: I) deficits in social interactions and reduced/impaired communication skills and II) restricted and stereotyped behavior. The etiology of ASD remains poorly understood most probably due to the complex genetics, but also additional factors (environmental, epigenetic) that are likely implicated in ASD. As a result, a fundamental goal of ASD research is the discovery and identification of one (or few) final common pathway(s) that would provide a point of convergence. Moreover, while pharmacological treatments are currently used in ASD patients, none specifically target the core symptoms, further indicating a fundamental lack of knowledge.A point of convergence has slowly emerged and consists of a subgroup of GABAergic neurons expressing the calcium-binding protein parvalbumin (PV; PVALB) hereafter called Pvalb neurons, whose functions are impaired in many validated ASD mouse models. These fast-spiking Pvalb neurons form synapses with pyramidal neurons and other Pvalb neurons, providing both, feed-forward and feedback inhibition, modulation of gamma rhythm, and output control over (sub)-cortically projecting pyramidal neurons. Based on our studies from the last 10 - 15 years, we hypothesize that the mere downregulation of parvalbumin is sufficient to elicit ASD-like traits in mice including the two core ASD symptoms. Most evidence comes from mice generated in my lab with absent (PV-/-) or reduced (PV+/-) parvalbumin expression. Moreover, reduced parvalbumin expression is also seen in prototypical genetic ASD mouse models including Shank1-/-, Shank3B-/- and Cntnap2-/- mice and in the “environmental” valproic acid (VPA) mouse model.In this grant proposal we aim to further consolidate the concept that PV downregulation might represent a point of convergence in several validated mouse ASD models.PV downregulation leads, in all cases investigated, to an increase in mitochondrial volume and likely an increase in mitochondria function as a Ca2+ store. Increased oxidative stress (ROS production) with a preferential selectivity in Pvalb neurons is viewed as a causal effect in schizophrenia and moreover oxidative stress in Pvalb neurons is suggested to impair Pvalb neuron functioning associated with schizophrenic behavior. Two central hypotheses will be experimentally addressed in this proposal:I) The downregulation of PV directly (as in PV+/- or PV-/- mice) or indirectly caused by mutations in validated ASD susceptibility genes (SHANK1, SHANK3, CNTNAP2) or by altered neurodevelopment (VPA mice) is a common convergent pathway in at least some forms of ASD, leading to the core ASD (DSM-V) phenotype. Restoring PV expression levels in constitutive PV+/- mice or mice, where PV levels have been decreased temporarily by genetic manipulations may revert the PV-deficiency-induced “adaptive” changes and at the behavioral level diminish/eliminate ASD core symptoms.II) The increase in mitochondrial volume caused by a decrease in PV in “ASD-affected neurons” is aimed to restore the “slow Ca2+ buffering capacity” required for the proper functioning of the metabolically highly active Pvalb neurons. Increased mitochondrial activity leads to excess oxidative stress (ROS production) leading to further Pvalb neuron impairment. Such mitochondria-centered impairments may be also caused in (Pvalb) neurons from schizophrenic patients providing a link between shared comorbidities in ASD and schizophrenia.We foresee that congruent data from in vitro and in vivo ASD models on the role of PV in ASD, together with additional data from human ASD studies that are likely to appear within the time frame of this proposal might represent an important step towards elaborating novel treatment strategies for ASD patients.
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