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Chemical synthesis rewriting of a bacterial genome

English title Chemical synthesis rewriting of a bacterial genome
Applicant Christen Beat
Number 184664
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Molekulare Systembiologie ETH Zürich
Institution of higher education ETH Zurich - ETHZ
Main discipline Experimental Microbiology
Start/End 01.04.2019 - 31.08.2021
Approved amount 360'639.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Experimental Microbiology
Chemical Engineering

Keywords (5)

Synthetic cell; Genome rewriting; Synthetic Biology; Systems Biology; de novo DNA synthesis

Lay Summary (German)

Lead
Die grundlegenden biologischen Funktionen einer lebenden Zelle sind in der Abfolge der DNA-Basenpaare des Genoms gespeichert. Klassische genetische Ansätze ermöglichen die Funktionsweise von biologischen Systemen durch Analyse einzelner Gene zu studieren. Die Entschlüsselung der essentiellen genetischen Information eines Organismus bleibt jedoch eine große Herausforderung.
Lay summary

Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts

Das Verständnis wie zelluläre Prozesse in der Genomsequenz eines Lebewesens kodiert sind und wie sich diese Information gezielt verändern lässt stellen zwei zentrale Fragen der Biologie dar. In diesem Forschungsprojekt werden zwei sich ergänzende Forschungsansätze verfolgen, die unser Verständnis der genetischen Sprache einer bakteriellen Zelle vertiefen.  Durch den chemischen Aufbau von langkettigen Nucleinsäuren werden die biologischen Regeln für das Neuschreiben von Bakteriengenomen erforscht. Innerhalb des ersten Forschungsschwerpunkts werden Wissenslücken in Bezug auf wesentliche Genomfunktionen aufgespürt und bis anhin verborgene Kontrollmechanismen von überlebenswichtigen Genen besser erforscht. Innerhalb des zweiten Forschungsschwerpunkts wir der schrittweise Aufbau von neugeschriebenen Genomabschnitten mit Ansätzen zur Genomreduktion kombinieren, um überlebenswichtige Gene mit überlappenden Funktionen aufzuspüren und generelle Regeln für die DNA-basierte Herstellung von biologischen Systemen zu erarbeiten.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Das Projekt befasst sich mit Grundlagenforschung an der Schnittstelle der Systembiologie und der Synthetischenbiologie. Die gewonnenen Erkenntnisse zur computergestützten Herstellung von langkettigen Nukleinsäure und zur Funktionalität der neu geschriebenen Gene und Genomabschnitte werden wichtige Erkenntnisse für die zukünftige biotechnologische und medizinische Anwendung von Mikroorganismen erschließen.

Direct link to Lay Summary Last update: 29.03.2019

Responsible applicant and co-applicants

Name Institute

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
166476 Global identification and characterization of essential genome features by random transposon mutagenesis 01.04.2016 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Background.The fundamental biological functions of a living cell are stored within the nucleotide sequence of its genome. Classical genetic approaches dissect the functioning of biological systems by analysing individual genes, yet uncovering the essential genetic information of an organism has remained very challenging. It is argued that the rewriting of entire genomes through the process of chemical synthesis provides a powerful and complementary research concept to understand how essential functions are programmed into genomes. The fundamental genetic components of a cell and systems-design principles to re-engineer artificial genomes are acknowledged to be still poorly understood, yet will serve as a starting-point for rational construction of synthetic organisms with useful properties.Goal of the project and transdisciplinary approach. In this application, we will leverage digital sequence design, chemical genome synthesis and experimental systems biology to rewrite a bacterial genome. Thereby, we aim to identify the complete set of genetic core components necessary to operate a synthetic cell. In our previous SNF project, we have set out to rewrite an entire bacterial genome through chemical synthesis and have built and assessed the biological functionality of a 785kb genome design termed Caulobacter ethensis 2.0. Our analysis revealed 81.5% functionality among 530 rewritten genes, but also identified 98 faulty genes that lost their function upon rewriting. In the continuation application, we will follow two complementary research streams that will combine into a path towards construction of a fully functional genome. In project A, through omics-informed redesign and repair of genome design-flaws identified within our former SNF project, we aim to close current knowledge gaps on essential genome functions and uncover hitherto hidden layers of transcriptional and translational control. In project B, we will aim to gain systems-level insights into the core-network redundancies of a bacterial cell by combining the step-wise build-up of synthetic chromosomes with genome reduction approaches with the objective to develop generalizable rules towards construction of complex bio-systems and, ultimately, a synthetic cell.Significance and broader impact.The promising potential of this proposal resides in combining the synergies of systems biology, large-scale chemical DNA synthesis and synthetic biology to accelerate bio-engineering. By understanding how the fundamental genetic functions of a cell are encoded within the genome, we can start to formulate general rules that provide a framework for engineering complex DNA-encoded bio-systems. The learned insights on sequence-design flexibility, gene redundancies and system-level functionality of rewritten chromosomes will power a roadmap for construction of a synthetic cell to enable rational design of platform organism for industrial use and health benefits.
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