Project

Discipline

Adrenal; Hypertension; Primary aldosteronism; Cushing syndrome; Steroidogenesis; Endocrine disorders

Lead
Die Überproduktion von Hormonen der Nebennierenrinde führen zum Bluthochdruck (beim primären Hyperaldosteronismus) und einer Vielzahl metabolischer Veränderungen (beim Cushing-Syndrom). Auf der Grundlage translationaler Untersuchungen konnten in den letzten Jahren wichtige Fortschritte in der Identifizierung genetischer Veränderungen erzielt werden, die zu Erkrankungen der Nebennierenrinde beitragen.
Lay summary
Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts Zu den erwarteten Ergebnissen des Arbeitsprogramms gehören die Identifizierung von Kandidatengenen, die durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) eingegrenzt wurden, und die Untersuchung ihrer funktionellen Relevanz durch phänotypische und mechanistische Studien in Zelllinien und spezifischen Tiermodellen. Wir erwarten ferner, den Effekt von Veränderungen der Calciumkonzentrationen in der Nebennierenrinde von Mäusen auf ihren funktionellen Phänotyp abzugrenzen und Calcium-abhängige Signalwege in der Nebenniere zu entschlüsseln. Wir möchten zudem die Fragen beantworten, ob spezifische somatische Mutationen, die in humanen Tumorproben gefunden wurden, ausreichen, um die Entwicklung von Nebennierenadenomen auszulösen und ob die Effekte durch den Differenzierungsstatus betroffener Zellen beeinflusst werden. Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts Die übergeordneten Ziele dieses Forschungsprojektes bestehen darin, einen mechanistischen Einblick in die Wirkungsweise genetischer Veränderungen von Nebennierenerkrankungen zu gewinnen. Die Ergebnisse dieser Forschungsarbeiten kann langfristig dazu beitragen, die Versorgung von Patienten mit Nebennierenerkrankungen zu verbessern und zudem das Verständnis für die Entwicklung eines Bluthochdrucks in der Allgemeinbevölkerung zu verbessern.

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Last update: 06.10.2018

Background and rationale: Adrenal steroids are main contributors to blood pressure and metabolic control and excessive aldosterone production as evident in primary aldosteronism (PA) is the most prevalent cause of secondary hypertension. Mainly based on translational studies, we could make major contributions towards the identification of genetic abnormalities in PA and the determinants of increased aldosterone production and nodule formation in the adrenal cortex. However, mechanisms that would explain the broader spectrum of endocrine autonomy in the adrenal cortex are lacking.Therefore, the overall objectives and specific aims of this proposal are to identify novel genetic contributors to primary aldosteronism and provide mechanistic insight into their mode of action. Further, to develop and characterize cellular and murine models of hyperaldosteronism and hypercortisolism that allow to investigate early steps and further evolution that result in steroid excess, and to investigate the molecular pathways leading to excessive steroid production, tumor formation and modification of the endocrine phenotype. The expected results from the working program include the identification of candidate genes within loci linked to PA by genome-wide association studies (GWAS) and investigation of their functional relevance by performing phenotypic and mechanistic studies in differentiated cell lines and dedicated animal models. We further expect to delineate the effect of modulation of calcium concentrations in the adrenal cortex of mice on their functional phenotype and to decipher a calcium signaling specific signature in the zona glomerulosa. We further expect to answer the question whether induction of specific somatic mutations identified in human tumor samples are sufficient to trigger the development of adrenocortical adenomas, to identify the cellular and molecular consequences on tumor formation and adrenal zonation induced by these mutations and, finally, to assess whether the pathophysiological effects of the somatic mutations are influenced by the differentiation status of affected cells. Thereby, the impact of these detailed genetic, molecular and functional studies will be the identification of mechanisms responsible for adrenocortical endocrine autonomy and tumor formation that will influence endocrine research and patients’ care, but might well have implication beyond for the understanding of the development of hypertension in the general population.