Project

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A multifaceted role for Panx1 in atherosclerosis

English title A multifaceted role for Panx1 in atherosclerosis
Applicant Kwak Brenda Renata
Number 182573
Funding scheme Project funding
Research institution Département de Pathologie et Immunologie Faculté de Médecine / CMU Université de Genève
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Cardiovascular Research
Start/End 01.12.2018 - 30.11.2022
Approved amount 837'883.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Cardiovascular Research
Physiology : other topics

Keywords (6)

endothelium; adipocytes; lymphatic system; pannexins; arteries; atherosclerosis

Lay Summary (French)

Lead
L’athérosclérose est la cause majeure de mortalité. C’est une pathologie inflammatoire qui résulte d'un déséquilibre du métabolisme lipidique et d'une réponse immunitaire inadaptée de la paroi des grandes artères au niveau des branches artérielles où le flux sanguin est perturbé. Cette maladie implique la formation de lésions vasculaires provoquées par une dysfonction de l’endothélium, l’inflammation, l’accumulation de lipides, la mort cellulaire et la fibrose. Le système lymphatique est de plus en plus reconnu pour son potentiel de régulation de l'homéostasie lipidique et de la régression de la plaque d’athérosclérose.
Lay summary

Contenu et objectifs du travail de recherche:
Dans notre laboratoire, nous nous consacrons principalement à l’étude du rôle de la Pannexine 1 (Panx1) dans l’athérosclérose. Les Pannexines sont des protéines transmembranaires qui forment des canaux permettant la sortie d'ATP par l'endothélium des vaisseaux sanguins et lymphatiques, les leucocytes et les adipocytes. Nous avons précédemment montré chez la souris que la Panx1 agit comme un nouveau régulateur de la fonction lymphatique, modifiant ainsi le métabolisme des lipides et le développement de l'athérosclérose. Cependant, les détails du mécanisme de cette régulation sont encore inconnus.
Au cours de la première partie de ce projet, nous étudierons le rôle potentiel de Panx1 dans les compartiments artériels avec dysfonction endothéliale qui peuvent contribuer à l’induction et la localisation de l’athérome. Dans la deuxième partie, nos recherches s’intéresseront au rôle spécifique de la Panx1 de l'endothélium lymphatique dans le métabolisme des lipides. Enfin, nous prévoyons d’étudier le rôle de la Panx1 dans le dysfonctionnement du tissu adipeux.

Contexte scientifique et social du projet de recherche:
Les études proposées devraient permettre de mieux comprendre les mécanismes qui unissent le système lymphatique, le métabolisme des lipides et l’athérosclérose. Ces études devraient également apporter des clarifications sur les mécanismes associés à l’infarctus du myocarde, aux AVC et à l’insuffisance artérielle périphérique, les principales conséquences cliniques de l'athérosclérose.

Direct link to Lay Summary Last update: 30.09.2018

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
162579 Pannexins and connexins in atherosclerosis and thrombosis 01.10.2015 Project funding
176050 Nanobody-based inhibitors of connexin hemichannels and pannexin channels as novel therapeutics for the treatment of inflammatory hepatic and cardiovascular diseases. 01.06.2018 Project funding

Abstract

Atherosclerosis, the leading cause of death worldwide, is a chronic inflammatory disease that results from an imbalance in lipid metabolism and a maladaptive immune response in the wall of large and medium-sized arteries. The atherogenic process is initiated by flow-mediated inflammatory changes in endothelial cells and the sub-endothelial retention of cholesterol-rich lipoproteins, resulting in the build-up of cholesterol-laden macrophages at sites of blood flow disturbance. Disease progression involves further recruitment of inflammatory cells and smooth muscle cells, deposit of extracellular matrix, the formation of a necrotic core and plaque angiogenesis. The lymphatic system is increasingly recognized for its potential to regulate lipid homeostasis and atherosclerotic plaque regression. Atherosclerotic disease often remains silent for decades until endothelial erosion or rupture of the atherosclerotic plaque triggers the formation of a thrombus resulting in acute ischemic events such as myocardial infarction or stroke.Using two different mouse models for atherosclerosis with ubiquitous deletion of pannexin1 (Panx1-/-Apoe-/-) or with specific deletion of this membrane channel-forming protein in endothelial and monocytic cells (Panx1EC/MCdelApoe-/-), we have recently identified Panx1 as a novel regulator of lymphatic function, thereby modifying lipid metabolism and atherosclerosis. Indeed, plaque burden was enhanced in Panx1EC/MCdelApoe-/- mice but not altered in Panx1-/-Apoe-/- mice. Interestingly, Panx1-/-Apoe-/- mice displayed impaired lymphatic function with reduced dietary fat absorption. This lead us to postulate that improved serum lipid levels (total cholesterol, triglycerides and free fatty acids) in Panx1-/-Apoe-/- mice may have counterbalanced the pro-atherogenic effects of Panx1 deletion in endothelial and monocytic cells. However, the precise mechanism by which Panx1 links lymphatic function to lipid metabolism and atherosclerotic plaque formation and/or regression remains to be resolved.Preliminary experiments demonstrated increased Panx1 expression in endothelial cells of large arteries at sites exposed to disturbed blood flow. Further investigations revealed that Panx1-/- mice have reduced body weight and increased subcutaneous and visceral fat deposition. The first part of this project is aimed at investigating the transcriptional regulation of Panx1 by disturbed blood flow, and to examine in detail the molecular mechanism by which Panx1 induces the endothelial dysfunction observed at these predilection sites of atherosclerosis. Secondly, we intend to determine whether Panx1 in the lymphatic endothelium is crucial for tissue fluid balance, the uptake of dietary fat and/or trafficking of dendritic cells to draining lymph nodes in vivo. We will also determine whether Panx1 in lymphatic endothelium affects atherosclerotic plaque regression. The last part of this project is dedicated at exploring the potential role of Panx1 in the development of dysfunctional adipose tissue in response to cholesterol-rich diet. The proposed investigations examining the specific functions of Panx1 in blood and lymphatic endothelium as well as in adipocytes in vivo should provide new insights into the mechanisms linking the lymphatic system, lipid metabolism and atherosclerosis. Beyond such a clarification of the mechanism involved, this work may also identify Panx1 as a new target for interventions involving atherosclerotic plaque regression.
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