Project

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Pathogen-host cell interactions during the liver stage of Plasmodium parasites III

English title Pathogen-host cell interactions during the liver stage of Plasmodium parasites III
Applicant Heussler Volker
Number 182465
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Zellbiologie Departement Biologie Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Experimental Microbiology
Start/End 01.01.2019 - 31.12.2022
Approved amount 1'042'818.00
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Keywords (6)

Malaria; cytosolic immune response; high throughput knockout; Liver stage; Autophagy; bar-coding

Lay Summary (German)

Lead
Weltweit ist Malaria die wichtigste parasitäre Tropenkrankheit. Nach dem Stich einer infizierten Anophelesmücke gelangen die Erreger schnell in die Blutbahn und dann in die Leber, wo sie sich zunächst unbemerkt vermehren. Nach der Leberphase befallen die Parasiten immer wiederkehrend rote Blutzellen, was schliesslich zum Ausbruch der Krankheit führt. Wir untersuchen den ganzen Lebenszyklus des Parasiten, aber unser Hauptaugenmerk liegt auf der Parasit-Wirtszell-Interaktion während der Leberphase des Parasiten.
Lay summary

 Inhalt und Ziel des Forschungsprojektes

Bisher ist man davon ausgegangen, dass Pathogene Zellen befallen, um sich vor dem Immunsystem des Wirtes zu verstecken. In den letzten Jahren hat sich aber herausgestellt, dass Wirtszellen selbst eine ganze Reihe von Möglichkeiten haben, den Angreifer wieder loszuwerden, so dass man verallgemeinert sogar von einer intrazellulären Immunantwort sprechen kann. Eine dieser Möglichkeiten ist Autophagie, ein Mechanismus, der sehr spezifisch Pathogene erkennen und eliminieren kann. In der letzten Förderperiode konnten wir tatsächlich zeigen, dass etwa die Hälfte der Parasiten, die erfolgreich Leberzellen befallen, erfolgreich bekämpft werden. Nun wollen wir untersuchen, ob tatsächlich die Wirtszell-Autophagie bzw. verwandte Wege beteiligt sind. Um die Biologie des Parasiten besser zu verstehen, wollen wir ausserdem eine gross angelegte Studie durchführen, bei der wir insgesamt knapp 1400 Gene von insgesamt etwa 5000 Genen des Parasiten ausschalten werden, um dann die Auswirkungen der einzelnen Gendeletionen auf die Parasitenentwicklung während seiner verschiedenen Lebenszyklusphasen zu studieren.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojektes

Dieses in der Grundlagenforschung angesiedelte Projekt befasst sich mit der Interaktion von Parasiten und ihren Wirtszellen und bietet langfristig auch angewandte Perspektiven, wie unsere jüngsten Forschungsarbeiten auch belegen. Wir sind davon überzeugt, dass die geplanten Versuche helfen werden zu verstehen, wie sich Malariaparasiten so erfolgreich in ihren Wirten etablieren können und wie wir mit diesen Erkenntnissen dazu beitragen können, den Parasiten zu bekämpfen. Dies ist vor allem in Hinblick auf die sich schnell ausbreitenden Resistenzen gegen die heute verwendeten Malariamedikamente und die Tatsache, dass es noch immer keine vielversprechende Impfung gegen diese Infektion gibt, von grosser Bedeutung.

Direct link to Lay Summary Last update: 22.10.2018

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
198543 Functional chemoinformatic modelling of the host cell metabolome to fight apicomplexan parasites 01.03.2021 Sinergia
177096 A high content confocal microscope for fast 3D imaging of living samples 01.10.2018 R'EQUIP
159519 Pathogen-host cell interactions during the liver stage of Plasmodium parasites 01.08.2015 Project funding (Div. I-III)
145013 Multimode Live Imaging - University of Bern (MLI-be) 01.04.2013 R'EQUIP
150824 White-Laser Confocal Microscopy: Modular and Sensitive Multi-channel Analysis 01.12.2013 R'EQUIP

Abstract

Our work during the current funding period revealed that about half of the Plasmodium sporozoites that invade hepatocytes fail to form infectious merozoites. There appears to be a delicate balance between parasite survival and elimination and we now start to understand why this is so. The host cell induces a cytosolic response and successfully eliminates a proportion of intracellular parasites but others develop successfully to infectious merozoites. The parasite is surrounded by the parasitophorous vacuole membrane (PVM) and this seems to play a critical role in protecting the parasite. Preliminary experiments suggest that the integrity of the PVM decides whether parasites develop successfully or are eliminated by a response that we summarize as the Plasmodium-associated autophagy-related (PAAR) response. To further investigate the molecular events at the PVM, we will make use of genetically modified parasites that cannot maintain the integrity of the PVM in combination with autophagy-deficient host cells that we have successfully generated using CRISPR/Cas9 technology. A thorough analysis of the protein composition of the PVM, manipulating PVM protein expression and visualizing the dynamic events at the PVM will help us to further decipher the function of this fascinating parasite-host cell interphase. The second part of the project is centered around a high throughput knockout screen of Plasmodium berghei genes. Using the barcoded knockout constructs provided by the PlasmoGEM group at the Wellcome Trust Sanger Institute in Hinxton, we will screen for knockout parasites that exhibit defects during the exo-erythrocytic development. A pilot experiment analyzing 20 already published knockout parasites confirmed the power of this approach. In collaboration with the Sanger Institute, and using the barcode technology, we have now started the process of knocking out more than 1300 P. berghei genes that are dispensable in the blood stage. For further characterization of identified candidates, we will concentrate on genes with an apparently essential function, particularly those in previously uncharacterized pathways and on those that encode putative PVM proteins. The latter will help us to better understand the biology of the PVM and thus will also feed into the first project.
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