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Mechanisms governing rhythmicity in adaptive immune responses

English title Mechanisms governing rhythmicity in adaptive immune responses
Applicant Scheiermann Christoph
Number 182417
Funding scheme Project funding
Research institution Département de Pathologie et Immunologie Faculté de Médecine / CMU Université de Genève
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.01.2019 - 31.12.2022
Approved amount 1'008'000.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Immunology, Immunopathology
Pathophysiology

Keywords (4)

circadian ; rhythm; adaptive; immunity

Lay Summary (German)

Lead
Die Rekrutierung von Immunzellen in Organe spielt eine entscheidende Rolle bei der Immunantwort. Neue Erkenntnisse geben Hinweise darauf, dass dieser Prozess nicht konstant verläuft, sondern mit einer tageszeitabhängigen, sogenannten 24-stündigen Rhythmik abläuft.
Lay summary

Während des Tages verhält sich das Immunsystem anders als während der Nacht. Während die sich Anzahl der Immunzellen im Blut über den Tagesverlauf stark verändert, gibt es auch eine starke Oszillation in der Migrationsbewegung von Immunzellen aus dem Blut in den Lymphknoten, sowie aus dem Lymphknoten in efferente Lymphgefäße. Diese rhythmische Migration hat erheblichen Einfluss auf die adaptive Immunantwort, da es starke tageszeitabhängige Unterschiede gibt, wie der Körper etwa auf körperfremde Stoffe reagiert. Diese Immunisierungsreaktionen weisen demnach auch nach mehreren Wochen eine Tageszeitabhängigkeit in ihrer Stärke auf. Das Ziel dieses Projektes ist es, die molekularen Mechanismen zu untersuchen und zu verstehen, die eine Rolle in der Rhythmik der Immunantwort spielen.

Wir werden erforschen, ob essentielle Zellen des Immunsystems, wie dendritische Zellen (DCs) und T Zellen, Tag-Nacht-Rhythmen in ihrer Funktion aufweisen. Wir werden untersuchen, ob sich DCs und T Zellen zu bestimmten Zeiten des Tages in unterschiedlichen Regionen des Körpers aufhalten, und deren Verhalten untersuchen, wenn diese Zellen keinen eigenen Rhythmus mehr aufweisen. Wie werden weiterhin analysieren, ob DCs und T-Zellen miteinander in einer tageszeitabhängigen Manier kommunizieren und ob diese Interaktionen einen Einfluss auf die Immunwort haben.

Die Ergebnisse dieser Arbeiten werden uns helfen, das Verhalten des Immunsystems über den Tagesverlauf besser zu verstehen und Aufschlüsse geben, wie dies therapeutisch genutzt werden kann.

Direct link to Lay Summary Last update: 27.11.2018

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Abstract

A properly timed adaptive immune response is critical in immunity, yet the importance of time-of-day dynamics in this process is only beginning to be understood. Circadian, ~24 hour rhythms are emerging as critical regulators of immune cell function, which impacts innate and adaptive inflammatory diseases. Inducing or inhibiting adaptive immunity at the proper times provides an option for therapy that would maximize the clinical impact of drugs and vaccinations and minimize side effects. We have recently shown that even weeks after antigen exposure the adaptive immune response is governed by the specific time of day when the initial stimulus was applied. Our preliminary studies have revealed that the injection time of dendritic cells dictates rhythmicity in this response. Furthermore, deficiency in key clock genes in different leukocyte lineages ablates rhythmicity. We will characterize the role the circadian clock plays in adaptive immunity genetically and pharmacologically using tools that target innate and adaptive leukocyte lineages in addition to vascular cells. We will assess the functional relevance of such a rhythm using a model of viral infection. We will apply in vivo imaging techniques to quantify rhythmic cellular interactions in the lymph node in real time in steady state and during the generation of an immune response.This proposal combines the disciplines of immunology and chronobiology to investigate the molecular mechanisms that control adaptive immune responses in a time-of-day dependent manner. Our experience in both disciplines makes us well-poised to carry out the proposed studies, which will be of impact for both fields.
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