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The effect of programmed ribosomal frameshifting on codon usage bias

English title The effect of programmed ribosomal frameshifting on codon usage bias
Applicant Anisimova Maria
Number 182330
Funding scheme Project funding
Research institution Zürcher Hochschule für Angewandte Wissenschaften
Institution of higher education Zurich University of Applied Sciences - ZHAW
Main discipline Genetics
Start/End 01.03.2019 - 28.02.2023
Approved amount 255'600.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Genetics
Molecular Biology

Keywords (5)

genetics; programmed ribosomal frameshifting; theoretical biology; mathematics; codon usage bias

Lay Summary (German)

Lead
Die Regulierung der Proteinexpression von Genen spielt eine fundamentale Rolle in der Biologie. Zwei unterschiedliche Faktoren, das stark untersuchte synonyme Codon Usage Bias (CUB) und das weniger bekannte -1 programmiertes ribosomales Frameshifting (-1 PRF), beeinflussen die Proteinexpression. Hier untersuchen wir, wie sich -1 PRF auf CUB auswirkt, und ob man anhand von -1 PRF mehr über die Entstehung von CUB erfahren kann.
Lay summary

Die Entdeckung des synonymen Codon Usage Bias (CUB) - der ungleichen Verwendung von Codonen, die für die gleiche Aminosäure kodieren - hat die Annahme gestärkt, dass synonyme Mutationen die Fitness von Organismen verändern können. Synonyme oder stille Mutationen sind Mutationen in der DNA, welche die kodierte Aminosäuresequenz nicht verändern. Da CUB nicht allein durch neutrale Mutationen erklärt werden kann, muss er ebenfalls aus den Fitnesseffekten stiller Mutationen resultieren. Der Ursprung des Selektionsdrucks, der zum CUB führt, bleibt jedoch umstritten. Die Translationseffizienz-Hypothese (TEH) besagt, dass der CUB aus der Selektion für Codonen hervorgeht, die mit der am häufigsten iso-akzeptierenden tRNA übereinstimmen, deren Verwendung die Translationseffizienz und -genauigkeit verbessert. Auf diese Weise kann die Proteinexpression durch eine geeignete Codonwahl feinjustiert werden.

Andere Mechanismen verändern ebenfalls die Translation, um die Proteinexpression zu regulieren, wie beispielsweise -1 programmiertes ribosomales Frameshifting (-1 PRF). PRF ist ein evolutionär konservierter Mechanismus, der in allen Domänen des Baums des Lebens zu finden ist. Hierbei werden Ribosomen an bestimmten Stellen der mRNA –sogenannten slippery sites– zum "Rutschen" angeregt, und ändern dabei ihr Leseraster. Ein solches Verrutschen führt zur Verwerfung des Proteinprodukts und der mRNA, und vermindert damit die Proteinexpression. Die Rutschhäufigkeit des Ribosoms wird auch -1 PRF-Effizienz genannt.

In diesem Projekt wollen wir untersuchen, wie -1 PRF-Signale in mRNA das CUB beeinflussen und was diese Modifikationen des CUB über die Art der translationalen Selektion aussagen. Aufbauend auf einer etablierten Theorie wollen wir einen mathematischen Rahmen entwickeln, um die Übersetzungskosten in Bezug auf die Zeit, die für die Übersetzung eines synonymen Codons benötigt wird, die Wahrscheinlichkeit einer Fehlinterpretation des Codons sowie mutationale Verzerrungen innerhalb von Codonfamilien zu quantifizieren. Wir planen anschliessend das -1 PRF-Phänomen in diese Theorie zu integrieren.

Die Ergebnisse dieses Projekts sollen unser Verständnis dafür verbessern, wie -1 PRF das CUB beeinflusst. Indem wir durch -1 PRF einen neuen Einflussfaktor auf das CUB nutzen, können wir dessen Natur auf neue Weise untersuchen. Umgekehrt könnte die Identifikation kausaler Zusammenhänge zwischen -1 PRF und Codon-Nutzungsmustern Aufschluss darüber geben, wie hoch die -1 PRF-Effizienz an ganz konkreten slippery sites ist. Derzeit ist die Messung der -1 PRF-Effizienz rechnerisch und experimentell anspruchsvoll. Mit den erhofften Erkenntnissen wird unser Verständnis sowohl der Entstehung von CUB-Mustern als auch der Regulation der PRF-Proteinexpression verbessert werden.

Direct link to Lay Summary Last update: 17.12.2018

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Abstract

Synonyme Mutationen sind Mutationen der DNS, welche die kodierte Aminosäuresequenz -zum Beispiel eines Proteins- nicht verändern. Solche Mutationen ändern Codonen -Abschnitte in der DNS bestehend aus drei Basen- in andere um, welche vom genetischen Code in dieselbe Aminosäure übersetzt werden. Dass solche synonymen Codonen nicht gleich häufig in der DNS auftreten, dem sogenannten synonymen Codon Usage Bias (CUB), lässt vermuten, dass synonyme Mutationen die reproduktive Fitness von Organismen verändern können. Da CUB nicht allein durch neutrale Mutationen erklärt werden kann, muss es teilweise aus den Fitnesseffekten stiller Mutationen resultieren. Die Art des Selektionsdrucks, der zu CUB führt, bleibt jedoch umstritten. Die Translationseffizienz-Hypothese (TEH) besagt, dass das CUB aus der Selektion für Codonen hervorgeht, deren Verwendung die Translationseffizienz und -genauigkeit verbessert. Auf diese Weise kann die Proteinexpression durch eine geeignete Codonwahl feinjustiert werden. Andere Mechanismen verändern ebenfalls die Translation, um die Proteinexpression zu regulieren, wie beispielsweise -1 programmiertes ribosomales Frameshifting (-1 PRF). PRF ist ein evolutionär konservierter Mechanismus, der in allen Domänen des Baums des Lebens zu finden ist. In diesem Projekt wollen wir untersuchen, wie -1 PRF-Signale in mRNA den CUB beeinflussen und was diese Modifikationen des CUB über die Art der translationalen Selektion aussagen.
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