Project

Discipline

human; cancer; single cells; Innate lymphoid cells; reprogramming; epigenetic

Lead
Manipulation fonctionnelle des ILC2 au niveau de la cellule unique pour optimiser l'immunothérapie anticancéreuse
Lay summary
L'immunologie tumorale et l'immunothérapie ont récemment pris le devant de la scène dans la recherche sur le cancer. Il s'agit de traitements qui mobilisent les cellules immunitaires de l'organisme pour traquer les cellules cancéreuses dans l'organisme et les tuer. Les immunothérapies sont déjà utilisées dans les cliniques de tous les jours, mais seule une proportion limitée de patients répondent au traitement. Dans ce projet, nous prévoyons d'explorer comment les cellules lymphoïdes innées (ILC) affectent les réponses anti-tumorales. Les ILC sont une famille de lymphocytes innés récemment découverts, divisés en 3 sous-populations fonctionnellement distincts. Les ILC se caractérisent par leur activation précoce et leur capacité à sécréter rapidement un grand nombre de messagers chimiques qui, à leur tour, alerteront l'ensemble de la machine immunitaire et imprimeront une polarité pro- ou anti-inflammatoire à la réponse immunitaire globale. Dans le domaine du cancer, le rôle des ILC reste mal compris. Nous avons déjà signalé que la sous-populations de ILC2 joue un rôle central dans l'établissement d'un nouvel axe immunosuppresseur dans différents types de tumeurs humaines. Ici, nous visons à comprendre quels sont les acteurs moléculaires impliqués dans cet axe. À cette fin, nous combinons l'analyse génétique et épigénétique au niveau des cellules individuelles d'échantillons de sang et de tissus de patients atteints de cancer, avec des essais fonctionnels in vitro et des évaluations in vivo dans des modèles murins de cancer. L'étude des mécanismes immunorégulateurs médiés par les ILC peut fournir de nouvelles cibles pour affiner et augmenter les taux de réponse globale aux thérapies immunitaires, et obtenir des réponses immunitaires bien orchestrées pour contrôler et éliminer les tumeurs.

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Last update: 04.09.2018

Active participation

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Title	Year

Cancer is a leading cause of death worldwide, accounting for more than 8 million deaths per year. Cancer immunotherapy represents today the most promising cancer treatment since the development of the first chemotherapies. Recent results suggest that interventions based on a detailed understanding of the tumor microenvironment will be key to optimize immunotherapies. In that context, cytokine secreting cells are central players.A recently described family of rare, but potent cytokine secreting cells, called Innate Lymphoid Cells (ILCs), is emerging as key regulator of immunity. However, thus far ILCs have been neglected in the cancer field. We have been pioneering in identifying novel, dominant ILC2-dependent circuits of immunosuppression in cancer.I am in the extraordinary translational setting to dissect unique transcriptional and epigenetic programs of ILC2 directly in cancer patients, down to the single cell level, using highly sensitive technologies. I envision to decode for the first time immunosuppressive ILC2-signatures established in the tumor microenvironment and to determine the main factors prevailing in the tumor, facilitating immune escape. I will decipher the contribution of each factor in imprinting marks for cell polarization in cancer. By therapeutically interfering with these circuits in preclinical mouse models I will explore the impact of my discoveries directly in vivo, in view of phase I clinical trials. The innovative strategy of functionally reprogramming these cells in the tumor may curb immunosuppression, prove synergistic with other therapies and lead to clinical applications, beyond cancer.