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The function of LET-418/Mi2 and LSL-1 in C. elegans germline development

English title The function of LET-418/Mi2 and LSL-1 in C. elegans germline development
Applicant Wicky Collaud Chantal
Number 179395
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Département de Biologie Faculté des Sciences Université de Fribourg
Institution of higher education University of Fribourg - FR
Main discipline Embryology, Developmental Biology
Start/End 01.10.2018 - 30.09.2022
Approved amount 320'833.00
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All Disciplines (4)

Discipline
Embryology, Developmental Biology
Genetics
Molecular Biology
Cellular Biology, Cytology

Keywords (6)

development; genome instability; germline; C. elegans; chromatin ; meiosis

Lay Summary (French)

Lead
Le développement des organismes multicellulaires se déroulent de manière précise et les facteurs de transcription, ainsi que les protéines de la chromatine en sont les principaux organisateurs. Le but de ce projet est de comprendre la manière dont ces facteurs orchestrent le développement
Lay summary

Contenu et objectifs du travail de recherche
La chromatine est composée de l'ADN nucléaire et de nombreuses protéines qui lui sont associées. Les protéines de la chromatine jouent un rôle crucial dans le développement des organismes multicellulaires, l'identité des cellules et la cancérogénèse.
La protéine Mi2 fait partie de ces protéines. Elle module la structure de la chromatine et entraîne ainsi un changement de l'activité des gènes. On la trouve chez l'homme, mais aussi chez des organismes très simples tel que le ver Caenorhabditis elegans, ce qui nous permet de l'étudier plus facilement. Cette protéine n'agit pas seule dans le développement, mais en réseau avec d'autres protéines. Nos recherches indiquent que Mi2 agit avec le facteur de transcription LSL-1 pour assurer le développement des cellules germinales, essentielle à la reproduction et à la pérennisation des espèces. Le but de ce projet est de comprendre la fonction moléculaire de ces 2 protéines dans le développement des cellules germinales.

Contexte scientifique et sociétal du projet de recherche
Afin de mieux comprendre ce qui peut perturber la reproduction des organismes, plus particulièrement la fertilité des êtres humains, il est important d'identifier les processus moléculaires qui contrôlent la production et l'identité des gamètes, à savoir les oocytes et les spermatozoïdes. L'étude de la fonction des protéines Mi2 et LSL-1 chez le ver contribuera à élucider les mécanismes à la base de ces processus.

Direct link to Lay Summary Last update: 28.08.2018

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Abstract

1. Summary of the research planTranscription and epigenetic factors are key molecules in the coordination of eukaryotic development. They instruct cells on how to differentiate, and ensure that their fate is properly maintained. The highly conserved chromatin remodeler Mi2 is an important epigenetic actor in this context. As part of the NuRD (Nucleosome Remodeling and Deacetylase) complex, it modifies chromatin at the level of nucleosome remodeling, histone deacetylation and demethylation. In the nematode Caenorhabditis elegans, LET-418/Mi2 is necessary for development, germline-soma distinction, organogenesis, germ cell fate maintenance and lifespan regulation. To determine in which regulatory network is LET-418/Mi2 acting, we performed a genome-wide RNAi screen and identified the zinc-finger transcription factor LSL-1 as a suppressor of defects associated with a lack of let-418 gene activity. More specifically, lack of lsl-1 gene activity suppresses the ectopic presence of germ granules (called P granules in C. elegans) in the somatic cells of let-418 mutant larvae. This suggest that LSL-1 could be a key regulator of germline fate. In agreement with this result, our preliminary lsl-1 mutant analysis indicate that LSL-1 is required for normal progression through the different stages of germ cell development and for viable gamete production. Our project aims at determining how the combined action of these two factors, LSL-1 and LET-418, enables viable gamete production by establishing the appropriate transcription profile. Specific aims: 1. Identification of germline development aspects that are compromised in the absence of lsl-1 or/and let-418 activities and localisation of lsl-1 and let-418 gene expression. 2. Determination of the gene network that is regulated by LSL-1 and LET-418/Mi2 and elucidation of the molecular mechanisms of regulation. While most of the studies on the functions of Mi2 proteins and their binding partners have been done using ESCs (embryonic stem cells), our project will shed light on their role in vivo. The germline of C. elegans is a highly suitable "test tube" to investigate the function of factors involved in cell fate maintenance, totipotency, including more specialized germ cell functions such as meiosis and gamete production. As the mechanisms involved in these processes have implications for stem cell biology and reproductions, our project achievements will be highly relevant for regenerative medicine and reproductive health.
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