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Pseudomonas aeruginosa in lung-transplant recipients: exploiting adaptation and microbial interactions to fight bacterial infections

English title Pseudomonas aeruginosa in lung-transplant recipients: exploiting adaptation and microbial interactions to fight bacterial infections
Applicant Van Delden Christian
Number 179289
Funding scheme Project funding (special)
Research institution Service des Maladies Infectieuses Département de Médecine Interne Hôpital Cantonal - HUG
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Medical Microbiology
Start/End 01.06.2018 - 31.08.2022
Approved amount 598'355.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Medical Microbiology
Pathophysiology

Keywords (13)

cystic fibrosis; flora; adaptation; STCS; Pseudomonas; Large nested project; microbiome; Swiss Transplant cohort study; resistance; pathogenesis; translational; competition; transplantation

Lay Summary (French)

Lead
La transplantation pulmonaire est le traitement de choix des maladies respiratoires terminales. Les infections bactériennes limitent la survie du greffon. Le projet explore la possibilité d’exploiter les compétitions microbiennes et les bactériophages pour prévenir l’infection du greffon par des bactéries.
Lay summary

Introduction : 
La transplantation pulmonaire reste l’unique solution thérapeutique pourdes patients souffrant de mucoviscidose ou de bronchite chronique obstructiveMalgré les progrès récents dans les suivis post-transplantation, la survie après transplantation pulmonaire reste inférieure (75% après 3 ans) comparée à d’autres transplantations d’organe. La raison principale sont les infections par des bactéries dues à l’exposition directe du poumon avec l’environnement, favorisées par immunosuppression importante de ces patients. Pseudomonas aeruginosainfecte fréquemment le greffon pulmonaire, particulièrement chez les patients atteints de mucoviscidose. Ce germe est difficile à éradiquer à cause de nombreux mécanismes de résistance aux antibiotiques. Les découvertes récentes soulignant le rôle du microbiote dans différentes pathologies suggèrent la possibilité d’utiliser les prédateurs naturels de ces pathogènes, comme par exemple la flore endogène et les bactériophages, pour prévenir l’infection du greffon.

 

Objectifs:
Le but du projet est d’utiliser une collection préexistante d’échantillons respiratoires pour analyser l’évolution du microbiote pulmonaire après la transplantation en séquençant l’ADN bactérien. La comparaison des microbiomes de patients colonisés ou non par P. aeruginosadevrait permettre d’identifier des représentants compétiteurs naturels présent dans le microbiote. Des cultures de cellules épithéliales pulmonaires seront utilisées pour tester l’efficacité de ces compétiteurs et de bactériophages pour prévenir l’infection par P. aeruginosa.

 

Significance:
L’absence de nouveaux antibiotiques et la dissémination de gènes de résistances a fortement réduit l’arsenal thérapeutique. Le développement de nouvelles stratégies est nécessaire. Le projet se base sur les récents progrès dans l’analyse du microbiome et d’approches thérapeutiques utilisant des transferts de microbiote pour traiter des infections à Clostridium difficile. Ces résultats probants devraient encourager la recherche sur les compétitions bactériennes et l’utilisation de bactériophages pour prévenir et/ou guérir des infections chez les patients transplantés. L’avantage étant une médication ciblée au pathogène et adaptée au patient.

Direct link to Lay Summary Last update: 03.05.2018

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
159523 Pseudomonas aeruginosa in lung transplant recipients: adaptation and competition in the new host environment 01.06.2015 Project funding (special)

Abstract

Pseudomonas aeruginosa belongs to the ESKAPE group of bacterial pathogens designated by WHO as a major health threat due to rapid development of multi-drug resistance (MDR) and was given high priority for the development of new targeted antibacterial strategies. P. aeruginosa colonizes the airways when the structural architecture and/or local growth conditions are modified as in bronchiectasis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cystic fibrosis (CF), lung transplant (LT) recipients and mechanically ventilated patients. P. aeruginosa damages lung tissue via chronic inflammation and directly during acute infections. Impressively, P. aeruginosa not only rapidly adapts to new habitats, but also outcompetes preexisting well established microflora. Unfortunately, antibiotic treatments are unable to prevent colonization and even increase the risk of selection of MDR isolates. The present grant application is a logical follow-up of our previous SNSF grants aiming at understanding the adaptation of P. aeruginosa to the airway environment, and its interaction with micro-organisms to exploit this knowledge for the development of new strategies against P. aeruginosa and other bacterial pathogens. For this purpose, we have collected a longitudinal collection of 531 respiratory samples from 98 LT-recipients included in the Swiss Transplant Cohort Study (STCS) and set up an airway epithelial cell line (AECL) model. In Aim A we suggest pursuing three different approaches to identify strategies preventing colonization of the allograft by P. aeruginosa following LT: (I) using both longitudinal analysis of adaptive mutations in whole population studies of our clinical samples and evolution experiments of CF-isolates growing on an non-CF airway cell line we aim at identifying adaptive events required for efficient airway colonization; (II) using our longitudinal clinical samples collection we plan to identify microbial taxa that are negatively correlated to the presence of P. aeruginosa that will the basis for a synthetic microbiota which will be tested both during in vitro competition assays with P. aeruginosa and on the AECL model; (III) furthermore we plan to test the effect of bacteriophages on P. aeruginosa during infection of CF and non-CF cell lines. In Aim B we suggest to continue our previous studies on the killing activity discovered in P. aeruginosa wsp mutant supernatants directed against Staphylococcus aureus and other bacterial species. We plan to further characterize this product(s), different from previously described anti-staphylococcal compounds, using metabolomics as well as biochemical and genetic approaches. Altogether, the proposed translational research should allow us to exploit adaptive events and interactions between microorganisms to develop new strategies desperately needed to fight against MDR-pathogens.
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