Project

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Predicting the genetic adaptations that confer drug resistance to cancer cells using fitness landscapes

Applicant Hausser Jean
Number 177868
Funding scheme Return CH Advanced Postdoc.Mobility
Research institution Ludwig Institute for Cancer Research
Main discipline Molecular Biology
Start/End 01.06.2018 - 28.02.2019
Approved amount 80'202.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Molecular Biology
Experimental Cancer Research

Keywords (5)

intra-tumor heterogeneity; multi-task evolution; tumor micro-environment; single cell gene expression; Pareto Task Inference

Lay Summary (French)

Lead
Une tumeur cancéreuse est un objet biologique hétérogène. Différentes cellules cancéreuses au sein d'une même tumeur possèdent différentes mutations. Certaines de ces mutations permettent aux cellules cancéreuses de se diviser plus vite tandis que d'autres permettent de résister à certaines thérapie anti-cancer. Pour cette raison, plus une tumeur est heterogène, plus il est difficile de la traiter.
Lay summary
Si l'hétérogénéité d'une tumeur pose un défi thérapeutique, elle offre aussi l'opportunité scientifique de révéler les forces évolutives au sein d'une tumeur.

Pour expliquer cette idée, on peut prendre l'exemple de l'hétérogénéité morphologique au sein de la population humaine. Cette hétérogénéité se caractérise par une corrélation entre taille et poids: on trouve des individus grands et lourds, des individus petits et plus légers, et des individus à la taille et au poids intermédiaires. Mais il est rare de trouver des individus de 2m pesant 50 kg ou des individus mesurant 1m50 pour 100 kg. Quelles forces évolutives pourraient expliquer cette structure au sein de l'hétérogénéité morphologique des humains?

On peut proposer qu'il y a un avantage à être grand, par exemple pour s'imposer sur un territoire donnée face à des compétiteurs plus faibles. En même temps, être petit pourrait aider à survivre en cas de famine car on a besoin de moins d'énergie. La morphologie humaine idéale offrirait puissance et survie, soit un individu de 2m pour 50 kg. Mais une telle morphologie n'est pas possible, probablement en raison de contraints mécaniques: il faut un minimum de masse osseuse pour supporter un humain de 2m. L'hétérogénéité de la morphologie humaine suggère un compromis évolutif entre deux objectifs: puissance (être grand et lourd) et survie (être petit et léger).

Ce projet va étudier l'hétérogénéité génétique des cellules cancéreuse pour déterminer les compromis évolutifs auxquels les cellules cancéreuses font face. Au lieu de considérer la taille et le poids d'individus humains, on va étudier quels gènes ces cellules activent, et quels gènes elles n'activent jamais. Ce faisant, on va révéler les objectifs évolutifs des cellules cancéreuses, ainsi que les gènes qui permettent aux cellules cancéreuses d'accomplir ces objectifs.

Des applications pratiques sont possibles à long-terme: identifier les gènes qui permettent aux cellules cancéreuses de se développer et de résister aux traitements peut offrir de nouvelles stratégies thérapeutiques qui perturbent ces gènes. Combiner ces thérapies pourrait permettre de traiter les tumeurs malgré leur hétérogénéité.
Direct link to Lay Summary Last update: 28.05.2018

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Central dogma rates and the trade-off between precision and economy in gene expression
Hausser Jean, Mayo Avi, Keren Leeat, Alon Uri (2019), Central dogma rates and the trade-off between precision and economy in gene expression, in Nature Communications, 10(1), 68-68.

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
Swiss Cancer Center Lausanne annual retreat Poster Inter-tumor heterogeneity, universal cancer tasks, and the function of driver mutations 06.11.2018 Lausanne, Switzerland Hausser Jean;


Abstract

Tumors are heterogeneous biological entities. Within a tumor, multiple subpopulations of cancer cells coexist which carry different genetic alterations and express different genes. This clonal heterogeneity facilitates resistance to therapy: the more heterogeneous a tumor, the likelier it is that the tumor harbors cancer cells with resistance-conferring gene expression profiles and genetic alterations. Clonal heterogeneity is the product of tumor evolution, which selects for the ability of cancer cells to proliferate, survive the challenging tumor environment, evade immune suppression, and more. These requirements can conflict with each other, leading to evolutionary trade-offs. What evolutionary trade-offs are responsible for clonal heterogeneity in a given tumor? And how do these trade-offs vary across tumors?Evolutionary trade-offs can be inferred from large-scale gene expression data thanks to the theory of multi-task evolution. We will apply multi-task evolution to public single cancer cell gene expression data from brain tumors as well as datasets recently collected by the Joyce lab. Because interactions between cancer cells and cells of the micro-environment (stromal and immune cells) mediate cancer progression and resistance to therapy, we will also investigate patterns of co-selection between cancer cells and cells of the tumor micro-environment.This project will clarify the evolutionary trade-offs and selective forces responsible for intra-tumor heterogeneity. It will highlight the main molecular pathways that support the fitness of cancer cells within tumors. The findings of the projects could suggest new therapeutic targets at the interface between cancer cells and the tumor micro-environment.
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