Project

symmetry breaking; Cell polarization; Cdc42; Fission yeast Schizosaccharomyces pombe; Ras

Lead
Biologie cellulaire, polarisation cellulaire, organisation spatiale, GTPase
Lay summary
Toutes les cellules, que ce soit celles de notre corps ou celles d’organismes unicellulaires, sont spatialement polarisées pour remplir leur fonction. La polarisation cellulaire est contrôlée par des mécanismes conceptuellement et moléculairement très conservés. En particulier, les petites protéines G de la famille Rho / Ras jouent un rôle central chez tous les eucaryotes. L'activation locale de ces molécules conduit au recrutement de protéines effectrices et à l'activation de voies de signalisation qui utilisent cette information spatiale pour organiser la cellule spatialement. Ainsi, une question centrale est de savoir comment les petites GTPases sont activées localement. En règle générale, l’activation des petites GTPase se fait en réponse à des signaux intrinsèques ou extracellulaires. Pourtant, les cellules se polarisent également en l'absence de signal. Ce phénomène, connu sous le nom de polarisation spontanée, est la conséquence de boucles de rétroaction positive qui permettent d’amplifier des inhomogénéités stochastiques locales dans la distribution et l'activité de la GTPase. Ces petites GTPases sont aussi soumises à des boucles de rétroaction négatives qui déstabilisent la polarisation cellulaire. Le présent projet cherche à établir les bases moléculaires des boucles de rétroactions positives et négatives des GTPases Cdc42 et Ras dans la levure fissipare. Nos résultats permettront d'approfondir notre compréhension d'un phénomène biologique cellulaire fondamental, et à étudier deux petites GTPases Ras (homologue de l’oncogène humain Ras) et Cdc42 conservées chez tous les organismes eucaryotes.

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Last update: 26.02.2018

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Cell polarization is critical for cell physiology, and is controlled through conceptually and molecularly very conserved mechanisms. In particular, Rho/Ras-family small G proteins play a central role in all eukaryotes. Local activation of these switch-like molecules leads to recruitment of effectors and activation of signalling pathways to transduce this spatial information into productive cell organization. Thus, a central question is how small GTPases are locally activated. While this often depends on landmarks positioned in response to intrinsic or extracellular signals, cell polarization also takes place in absence of landmarks, or extracellular spatial signals. This phenomenon, known as spontaneous polarization or symmetry-breaking, relies on the self-amplification of stochastic in-homogeneities in small GTPase distribution and activity states through positive feedback mechanisms. Landmarks may then impinge on these feedback mechanisms to bias the position of GTPase activation. The unicellular yeast models have been instrumental in deciphering the mechanisms of cell polarization and establishing these basic concepts. However, although theory shows that many types of positive feedbacks can explain the symmetry-breaking phenomenon, which feedbacks are actually used by the cell remains controversial, and may depend on cell type and context. In this research proposal, we aim to dissect the positive and negative feedbacks underlying Cdc42 and Ras GTPase polarization in diverse polarization events in fission yeast through four sub-aims that (1) use genetic dissection and synthetic reconstruction of feedback mechanisms, (2) dissect feedback regulation of Cdc42 and Ras GTPases through optogenetics, (3) examine the role of sterols in spontaneous polarization, and (4) probe the natural diversity and evolvability of spontaneous polarization events during sexual reproduction. Our results will further our understanding on a fundamental cell biological phenomenon, addressing how the eukaryotic, conserved small GTPases Ras and Cdc42 break symmetry.