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Nanobody-based inhibitors of connexin hemichannels and pannexin channels as novel therapeutics for the treatment of inflammatory hepatic and cardiovascular diseases.

English title Nanobody-based inhibitors of connexin hemichannels and pannexin channels as novel therapeutics for the treatment of inflammatory hepatic and cardiovascular diseases.
Applicant Kwak Brenda Renata
Number 176050
Funding scheme Project funding
Research institution Département de Pathologie et Immunologie Faculté de Médecine / CMU Université de Genève
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Pharmacology, Pharmacy
Start/End 01.06.2018 - 30.09.2022
Approved amount 484'089.00
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Keywords (5)

nanobodies; membrane channels; inflammatory disorder; cardiovascular system; liver

Lay Summary (French)

Lead
La réaction inflammatoire associée à la pathogénèse de nombreuses maladies est toujours actuellement un défi thérapeutique majeur. Au cours des dernières années, les nano-anticorps se sont avérés être des outils prometteurs car utilisables in vivo dans le traitement de certaines maladies. Ces nano-anticorps, présents uniquement chez les camélidés, sont des fragments liant l'antigène et dérivés de la chaîne lourde des anticorps. Ils offrent de nombreux avantages par rapport aux anticorps classiques tels qu’une faible immunogénicité intrinsèque, une extravasation facile et une bonne pénétration tissulaire. Notre projet tire profit de ces propriétés uniques pour proposer de nouveaux traitements contre les pathologies inflammatoires hépatiques et cardiovasculaires.
Lay summary

Contenu et objectifs du travail de recherche
Au cours des dernières années, les hémi-canaux connexines et les canaux pannexines sont apparus comme des acteurs clés dans la regulation de la réponse inflammatoire. Ces (hémi)-canaux sont composés de 6 protéines, appelées connexines (Cx) ou pannexines (Panx), qui s'assemblent en structures hexamériques au niveau de la membrane cellulaire. L'exploration clinique pour le ciblage thérapeutique des (hémi)-canaux Cx ou Panx est entravée par l'absence d'inhibiteurs non toxiques. Actuellement, une production importante de nano-anticorps dirigés contre des protéines transmembranaires est techniquement difficile. En s'appuyant sur un protocole inédit associant la vaccination par ADN et la technologie innovante des nanodisques, notre projet collaboratif entre la Suisse et la Belgique permettra de surmonter cet obstacle et de générer des nano-anticorps ciblés spécifiquement contre la Cx43 ou la Panx1. Les propriétés inhibitrices des nano-anticorps Cx43 et Panx1 vis-à-vis de leur (hémi)-canaux respectifs et de la réaction inflammatoire associée aux maladies hépatiques et cardiovaculaires seront testées par des approches in vitro, ex vivo et in vivo. Notre travail permettra de produire des outils ciblés pour le traitement de maladies à composante inflammatoire, et fournira un protocole fiable de production de nano-anticorps dirigés contre des protéines transmembranaires.

 Contexte scientifique et social du projet de recherche
Notre projet collaboratif entre la Suisse et la Belgique rassemble des scientifiques issus des domaines de la bio-ingénierie, du biomédical et de la pharmaceutique. Ce projet de recherche synergise le savoir-faire des différents partenaires, plaçant le consortium dans une position unique permettant d’aller au-delà des possibilités techniques actuelles et donc d’atteindre les objectifs du projet.

Direct link to Lay Summary Last update: 10.12.2017

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
182573 A multifaceted role for Panx1 in atherosclerosis 01.12.2018 Project funding
162579 Pannexins and connexins in atherosclerosis and thrombosis 01.10.2015 Project funding

Abstract

Production of nanobodies raised against transmembrane proteins that are difficult to purify still is a technical challenge. Among those are connexin43 (Cx43) and pannexin1 (Panx1), which form (hemi)channels in the plasma membrane. These (hemi)channels mediate extracellular signaling and have recently emerged as key players in inflammation. This carries translational relevance, as (hemi)channel inhibition could represent a novel strategy for the treatment of a plethora of diseases. However, clinical exploration in this direction is impeded by the lack of sound (hemi)channel inhibitors. This project will assist in overcoming this hurdle by generating nanobodies targeted against Cx43 and Panx1, thereby relying on an unprecedented protocol that combines DNA immunization with innovative nanodisc technology. By using an in vitro/ex vivo/in vivo approach, the Cx43 and Panx1 nanobodies will be tested for their potential to inhibit (hemi)channels and to alleviate pathological features in mouse models of epidemiologically relevant inflammatory disorders in the liver and the cardiovascular system. This will be accomplished by joining scientists from the bio-engineering and (bio)medical/pharmaceutical fields in a Belgian-Swiss consortium. As such, this project lays the basis for follow-up initiatives not only to scrutinize the versatile anti-inflammatory therapeutic actions of the Cx43 and Panx1 nanobodies, but also to develop nanobodies raised against similar challenging targets.
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