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Memory enhancement by gamma-hydroxybutyrate vs. trazodone in major depressive disorder

English title Memory enhancement by gamma-hydroxybutyrate vs. trazodone in major depressive disorder
Applicant Seifritz Erich
Number 175780
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Psychiatrische Universitätsklinik Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Neurology, Psychiatry
Start/End 01.04.2019 - 31.12.2022
Approved amount 544'560.00
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Keywords (9)

unipolar depression; sodium oxybate; Memory consolidation; affective disorders; GABA; glutamate; personalized psychiatry; slow wave sleep; psychotherapy

Lay Summary (German)

Lead
Gammahydroxybutyrat (GHB) und Trazodon verstärken über unterschiedliche Mechanismen den Tiefschlaf. Tiefschlaf ist wichtig für die Speicherung von Gedächtnisinhalten, und beides ist bei Patienten mit Depression gestört. In diesem Projekt möchten wir untersuchen, ob diese Substanzen bei depressiven Patienten zu einer Verstärkung von Tiefschlaf und zu einer Verbesserung des Gedächtnisses führen.
Lay summary

Gedächtnisverbesserung durch Gammahydroxybutyrat vs. Trazodon bei Patienten mit Depression

 

Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts

Patienten mit Depressionen leiden im Rahmen ihrer Erkrankung häufig an Schlaf- und Gedächtnisstörungen. Diese behindern den Genesungsprozess massgeblich. Insbesondere beeinträchtigen Gedächtnisstörungen auch das Ansprechen auf Psychotherapie, welche u.a. Gedächtnisfunktionen beansprucht.

In unserer Studie wird die Annahme untersucht, dass medikamentös verstärkter Tiefschlaf in der Nacht nach einer Lernaufgabe zu einer Steigerung der Gedächtnisleistung am folgenden Tag führt. Dafür verwenden wir zwei Medikamente, die über unterschiedlichen Wirkmechanismen beide den Tiefschlaf verbessern: GHB und Trazodon. Untersucht werden einerseits dreissig Patienten mit Depressionen, andererseits dreissig gesunde Personen als Kontrolle, mithilfe einer nächtlichen Messung der elektrischen Hirnaktivität, dem sogenannten Schlafenzephalogramm, Muskelspannung, Herzrhythmus, sowie Gedächtnistests und spezifischen Fragebögen. 

Sollte unsere Annahme bestätigt werden, planen wir als nächsten Schritt eine Folgestudie, in welcher wir eine gezielte medikamentöse Steigerung des Tiefschlafs und der Abspeicherung von psychotherapeutischen Gedächtnisinhalten bei Patienten mit Depressionen untersuchen werden.

 

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Depressionen gehören global zu den grössten Verursachern von menschlichem Leid und volkswirtschaftlichen Kosten überhaupt, und trotz diverser Behandlungsformen kann vielen Patienten nicht geholfen werden. Wir untersuchen einen neuen Ansatz, bei dem langfristig psychotherapeutische Prozesse gezielt medikamentös verstärkt werden sollen. Dies soll zu einer besser verträglichen und effektiveren Behandlung von Depressionen führen.

Direct link to Lay Summary Last update: 06.02.2019

Responsible applicant and co-applicants

Project partner

Abstract

In patients suffering from major depressive disorder (MDD), memory and other cognitive functions, and slow wave sleep (SWS) are disturbed, and they represent a negative predictor for successful treatment and clinical recovery. In moderate to severe depression, comprehensive state-of-the-art treatment consists of a combination of pharmacological (antidepressant medication) and psychological (psychotherapy) treatments. Cognitive behavioral therapy (CBT) and other psychotherapies are, at least in part, learning paradigms and, as such, depend heavily on a broad array of cognitive functions including memory formation. Nocturnal SWS is now considered a hallmark for successful memory consolidation during sleep. Unfortunately, in addition to intrinsic disease-related factors, antidepressant drugs often suppress SWS. This is particularly the case for the selective serotonin (5-HT) reuptake inhibitors (SSRI) and related compounds, and they represent the today's very first-line antidepressant medications. Clinical experience and formal randomized controlled trials show clearly that impaired sleep hampers the therapeutic efficacy of CBT in patients with depression. In addition, a major unmet need in antidepressant drug development is cognitive enhancement, since cognition deficits are among the most delicate signs and symptoms of MDD, both regarding remission, social and professional functioning, and subjective wellbeing. Thus, on a longer perspective, it appears to be a promising avenue to develop pharmaco-psychological treatment paradigms that support memory and other cognitive functions, which are crucial for more efficacious antidepressive CBT and other psychotherapeutic interventions, by means of nocturnal SWS enhancement. Here, we will test the hypothesis that pharmacologically increased SWS in the night after a learning paradigm will enhance cognitive function and specifically memory performance on the following day. We will employ gamma-hydroxybutyrate (GHB), an agonist at gamma-aminobutyric acid type B (GABAB) and GHB receptors, and trazodone, a 5-HT2A/2C receptor antagonist. Both drugs potently increase SWS, although via different molecular mechanisms. For GHB, we have acquired ample cognitive, behavioral and brain imaging evidence in healthy volunteers, pointing to potential antidepressant properties. In addition, trazodone is an established antidepressant medication. Nevertheless, in patients with MDD, the acute effects of both drugs on SWS and cognitive functions are unknown, especially when administered as add-on therapy with concurrent and ongoing antidepressant SSRI medication.Based on the rationale provided above, we hypothesize that a single add-on dose of GHB (50 mg/kg p.o.) and of trazodone (1.5 mg/kg p.o.) in the night after a memory challenge will enhance SWS and, as a consequence, memory performance in MDD patients treated with SSRI and in drug-free healthy controls. We predict that the SWS and memory consolidation effects are correlated. Futhermore, given that GHB and trazodone have different pharmacodynamic profiles and that they also interact with different receptor systems, we assume that their effects on SWS and thus memory perfomance may not be strictly comparable, in particular in patients treated with SSRI. We will employ polysomnography and quantitative electro¬encephalo¬graphic analyses and specific questionnaires and tests of emotional, procedural, and declarative memory consolidation.In this proposal, we request funding for a proof-of-concept study in 30 healthy controls and 30 patients with MDD, who will complete a placebo-controlled, randomized, cross-over protocol. If our hypotheses will be supported, we plan to subsequently test this novel pharmaco-psychological approach of SWS-enhanced CBT in clinical trials in patients suffering from MDD.
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