Project

homeostasis; psoriasis; Lrig1; cytokines; mechano-transduction; epidermis

Lead
Wolf-Henning Boehncke
Lay summary
Die Psoriasis ist eine häufige Hautkrankheit. Sie beeinträchtigt nachhaltig die Lebensqualität und Lebenserwartung der Betroffenen. Intensive Interaktionen zwischen Zellen des angeborenen und des erworbenen Immunsystems einerseits sowie zwischen Immunzellen und organständigen Zellen der Haut andererseits stehen im Zentrum der Pathogenese. In diesem Zusammenhang speilt ein bisher wenig beachteter immunologischer Botenstoff, Interleukin 17E (IL-17E), eine wesentliche Rolle. Weiterhin gibt es Hinweise für die Relevanz nicht-immunologischer Faktoren wie z.B. mechanische Einflüsse. Ziel dieses Projektes ist es, die Rolle von IIL-17E im Rahmen chronischer Entzündungszustände der Haut aufzuklären und die modulierenden Effekte mechanischer Einflüsse dabei zu berücksichtigen. Konkret werden folgende Fragen untersucht: Welche Zellen der Oberhaut produzieren IL-17E, und wie wirkt sich dies auf die Barrierefunktion der Haut aus? Welche Immunzellen in der Haut produzieren IL-17E und wie beeinflussen sie den Entzündungsprozess? Wie unterscheidet sich die IL-17E Produktion bei verschiedenen entzündlichen Hautkrankheiten? Welchen Stellenwert hat IL-17E als Ziel für innovative Therapeutika? Wie modulieren mechanische Faktoren den Entzündungsprozess in der Haut? Dies ist ein translationelles Projekt: Die Wechselwirkungen zwischen scheinbar unabhängigen pathogenetischen Prozessen sowie die Rolle eines bisher wenig beachteten immunologischen Botenstoffes sollen aufgeklärt werden. Da die meisten beteiligten Faktoren potenzielle Ziele für innovative Therapien darstellen, sind die Ergebnisse von direkter klinischer Bedeutung, speziell für die Behandlung der Psoriasis, potenziell aber auch für Patienten mit anderen chronisch-entzündlichen Krankheiten.

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Last update: 09.10.2017

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Self-organised

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Psoriasis is a common skin disease, characterized by severe chronic inflammation in the dermis and perturbed homeostasis of the epidermal epithelium. These observations are indicative of an extensive cross-talk that takes place between resident cells of the skin and the inflammatory environment, the details of which are only beginning to be understood. Recent investigations have highlighted the important role of the Th17/IL-23 pathway in psoriasis, and have identified the IL-17A isoform as a critical mediator of the disease. Our laboratory has recently demonstrated that IL-17E, an other IL-17 isoform, is highly up-regulated in psoriatic skin, and has evidence that it participates in the communication between the epidermis and immune cells located in the neighbouring dermis. IL-17E may therefore represent an important molecular mediator of epidermal-immune cross-talk and thus have important functions during epidermal homeostasis in inflammatory skin diseases. This research proposal therefore aims to determine the functional role of IL-17E in the skin and to elucidate the cellular and molecular mechanisms by which it exerts its affects. In addition, we will establish the relevance of two exciting themes that are emerging in the field of inflammation biology. These are; 1) the role of Lrig1 in regulating cutaneous inflammatory responses and epidermal homeostasis, and 2) the link between chronic inflammation and altered tissue mechanical cues in disease. Evidence from several studies indicates that both Lrig1 and mechanotransduction are critical in cutaneous homeostasis and are aberrantly regulated in cutaneous inflammatory disease. Our purpose is therefore to determine their functional importance during pathogenesis and to explore their role in the context of other pro-inflammatory mediators such as IL-17E.The proposed research programme will adopt a modular framework, as summarised below. MODULE1 - DEFINING THE ROLE OF IL-17E IN PSORIASIS•Aim 1: Expression of IL-17E in the epidermis and its role in barrier homeostasis.•Aim 2: IL-17E in the dermis, role of macrophages in psoriatic inflammation.•Aim 3: IL-17E in distinct inflammatory conditions and impact of targeted therapeutic intervention.•Aim 4: Determining the functional relevance of IL-17E in mouse models of cutaneous inflammation. MODULE 2 - EXPLORATORY AVENUES•Aim 1: Defining the role of Lrig1 regulated receptor tyrosine kinases in psoriasis•Aim 2: The role of tissue mechanical cues in promoting abnormal epidermal homeostasisTo address the aims outlined above, we will employ a variety of in vitro and in vivo approaches using human clinical samples and animal models of disease respectively. We will also utilise a powerful collaborative network we have established both within our host institute and with external research groups. Collectively, the research programme we are proposing will significantly advance our understanding of the pathogenic mechanisms that operate in psoriasis and will enable the development of novel therapeutic strategies for the treatment of the disease.