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In Vivo Inhibition and Functional Characterization of the Calcium-dependent Acyltransferase PLA2G4E

Applicant Schafroth Michael Andreas
Number 175137
Funding scheme Early Postdoc.Mobility
Research institution The Skaggs Institute for Chemical Biology The Scripps Research Institute
Institution of higher education Institution abroad - IACH
Main discipline Biochemistry
Start/End 01.02.2018 - 31.07.2019
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Keywords (5)

endocannabinoid system; activity-based protein profiling; medicinal chemistry; biochemistry; proteomics

Lay Summary (German)

Lead
Die Biosynthese des Neurotransmitters Anandamid durch das Enzym PLA2G4E und der Einfluss von PLA2G4E auf verschiedene neurologische Prozesse und Krankheiten soll durch Synthese von selektiven Inhibitoren für PLA2G4E untersucht werden.
Lay summary

Der körpereigene Neurotransmitter Anandamid ist in unzähligen neurologischen Prozessen involviert und steht unter anderem im Zusammenhang mit verschiedenen neurologischen Krankheiten. Mögliche Behandlungen dieser Krankheiten verlangen fundiertes Verständnis von den metabolischen Prozessen, welche im Aufbau und Abbau von Anandamid involviert sind. Während der Abbau von diesem Neurotransmitter detailliert studiert wurde, bleibt das Verständnis von dessen Synthese noch lückenhaft. Vor kurzem wurde das Enzym PLA2G4E im Zentralnervensystem identifiziert, welches in diesem Syntheseprozess eine wichtige Rollen einnimmt. Mit diesem Forschungsprojekt soll dieses Enzym, und dessen Rolle in verschiedenen neurologischen Prozessen und Krankheiten, genauer untersucht werden. Dazu werden mit der Hilfe von modernen proteomischen Methoden selektive Inhibitoren für dieses Enyzm synthetisiert. Diese dienen einerseits dazu, das Enzym funktionell zu charakterisieren und andererseits dessen räumliche Struktur zu bestimmen. Die Auswirkungen von Inhibition von PLA2G4E wird mit metabolomischen Methoden und Mausmodellen quantifiziert. Zusammen mit Kollaboratoren aus der Biologie und Pharmakologie wird der Einfluss von PLA2G4E auf neurologische Prozesse, wie zum Beispiel Sucht, Kognition, Epilepsie, Neuroinflammation und Schmerz, untersucht.

Direct link to Lay Summary Last update: 29.07.2017

Responsible applicant and co-applicants

Abstract

Anandamide is involved in numerous neurobiological processes, and understanding the metabolic pathways that control anandamide signaling may lay foundation towards treating human neurological diseases. While the degradation of anandamide has been well studied, the biosynthesis of this lipid is less well understood. Using activity-based protein profiling (ABPP), PLA2G4E has been identified as a key enzyme, implicated in the biosynthesis of the endogenous cannabinoid anandamide in the nervous system. The present proposal aims at functionally characterize PLA2G4E by developing potent and selective inhibitors of this enzyme, which will be discovered by high-throughput screening and competitive ABPP-guided medicinal chemistry, or complementarily by structure-guided ligand design. In combination with metabolomics and genetic mouse models (PLA2G4E(-/-) mice), we will map the biochemical and physiological consequences of disrupting PLA2G4E pathways. With biology collaborators, we will use our optimized PLA2G4E inhibitors and PLA2G4E(-/-) mice to characterize endocannabinoid pathways in neurobiological processes, such as addiction, cognition, epilepsy, neuroinflammation and pain.
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