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Identifying the Signature Interaction Pattern between Arrestins and Active G-Protein-Coupled Receptors

Applicant van Keulen Siri Camee
Number 175068
Funding scheme Early Postdoc.Mobility
Research institution Computer Science Stanford University
Institution of higher education Institution abroad - IACH
Main discipline Biochemistry
Start/End 01.08.2017 - 31.01.2019
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All Disciplines (2)

Discipline
Biochemistry
Molecular Biology

Keywords (5)

arrestin; all-atom classical molecular dynamics simulations; G-protein-coupled receptor; G protein; computational biochemistry

Lay Summary (French)

Lead
La communication entre les cellules est cruciale pour les organismes multicellulaires comme les humains, car toutes les fonctions, telles que la vision, le goût, le toucher ou le rythme cardiaque, dépendent de la transmission des signaux dans le corps. Lorsque la communication cellulaire est perturbée, des maladies et / ou des troubles peuvent survenir, comme la maladie de Parkinson ou l'insuffisance cardiaque par exemple. Par conséquent, obtenir un meilleur aperçu de la façon dont les signaux sont transférés d'une cellule à une autre est impératif pour le développement de médicaments. C’est pour cela que ceci est le sujet de recherche de ce projet.
Lay summary

De nombreuses protéines sont impliquées dans le transport de signaux de l'extérieur vers l'intérieur de la cellule. Ces signaux peuvent inclure des molécules comme par exemple des lipides, des sucres, des petites protéines, des cations et de la lumière. Les premières protéines à l'extérieur de la cellule qui peuvent interagir avec / être activées par un signal sont les récepteurs couplés à la protéine G (GPCR). Les GPCR peuvent interagir avec deux types de protéines à l’intérieur de la cellule, soit les protéines G soit les protéines de type arrestins qui, lorsqu'elles sont activées, ont clairement un impact different sur la cellule. Cependant, comment un GPCR actif favorise l'interaction d'une protéine sur l’autre n’est pas encore claire pour le moment.

L’ intérêt pharmaceutique pour l’affinité d'un GPCR pour une interaction protéique particulière est très élevé, car elle augmente la possibilité de créer des médicaments qui stimulent les changements souhaités dans la cellule sans créer d’autres effets nocifs et, par conséquent, cela réduit considérablement les effets secondaires et les problèmes de sécurité. Dans ce projet, des outils de calcul ainsi que des expériences en laboratoire seront utilisés pour étudier la structure d'un GPCR, en fonction de la protéine avec laquelle il interagit. En outre, le profil d'interaction du GPCR avec la protéine G ainsi qui avec l'arrestin sera étudié pour identifier la différence d'interaction entre ces deux protéines et le GPCR. En fin de compte, cela mènera à une meilleure compréhension de la façon dont les GPCR sont en mesure de favoriser certains changements dans la cellule et cela montrera les possibilités de réduire les effets secondaires dans les médicaments ciblant les GPCR à l'avenir.

Direct link to Lay Summary Last update: 13.06.2017

Responsible applicant and co-applicants

Abstract

Signal transmission or transduction between cells is essential for life and is of crucial interest to drug development because most drugs are based on influencing this signal transduction. An important component in cell communication are G-protein-coupled receptors (GPCRs), which are embedded in the membrane of cells. These proteins enable the transfer of an extracellular signal to the intracellular side. Two proteins inside the cell that are able to interact with active GPCRs are G proteins and arrestins. G proteins are known to transmit the GPCR signal to downstream proteins, which leads to different effects in the nucleus of the cell. Arrestins, on the other hand, are also known to initiate a variety of pathways inside the cell as a result of their GPCR association.A major gap in our understanding of this so-called GPCR signal transduction pathway is the difference in the interaction of GPCRs with G proteins and GPCRs with arrestins. More precisely, it is not well understood how extracellular ligands are able to bias the GPCR to prefer G-protein or arrestin binding. One of the factors that potentially plays an important role in the biassing of GPCRs is the stabilisation of unknown conformations of the membrane protein. These conformations could favour interactions with one protein over the other. The bias towards a particular interaction is of high pharmaceutical interest as it increases the possibility of creating drugs that stimulate desirable signalling pathways without stimulating harmful ones and, therefore, dramatically reduces drug side effects and safety issues.This project proposes to address this gap by investigating both computationally and experimentally the interaction interface within GPCR and arrestin complexes and GPCR and G-protein complexes. G protein and arrestin complexed to rhodopsin and ß2 adrenergic receptor will be studied via all-atom classical molecular dynamics simulations as this technique is able to capture the dynamic ensemble of conformations of the complexes on an atomic scale, which is not possible via other approaches. These simulations will be compared to identify the differences in the GPCRs’ conformation and interaction in the intracellular region. The computational study will be accompanied by experimental studies, performed by collaborators on the project that will aid in the verification of the simulated models. In doing so, this project aims to identify the unique GPCR conformations and interaction patterns between GPCRs and G proteins and GPCRs and arrestins. Ultimately, this will lead to a better understanding of how GPCRs are able to favour certain intracellular pathways and will show the possibilities for the reduction of side effects in GPCR-targeting drugs in the future.
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