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Ligand Controlled Methylene C-H Carbonylation of Amines: Towards Late Stage C-H Functionalization of Biologically Active Molecules

Applicant Kumar Roopender
Number 174933
Funding scheme Early Postdoc.Mobility
Research institution Department of Chemistry University of Cambridge
Institution of higher education Institution abroad - IACH
Main discipline Organic Chemistry
Start/End 01.01.2018 - 30.06.2019
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Keywords (6)

Carbonylation; C-H activation; Ligand desgin; Remote funtionalization; Reductive elimination; C-H funtionaliztion

Lay Summary (German)

Lead
Katalyse via C-H Aktivierung ist eine praktische Strategie, die diesen Anforderungen gerecht wird. Die vorgeschlagene Methode stellt ein für Chemiker neues Werkzeug innerhalb ihres synthetischen Werkzeugkastens dar und würde die Planung komplexer Aminsynthesen grundlegen verändern. Die in dieser Forschungsarbeit vorgestellte Methode eignet sich für die Synthese diverser Moleküle, die bereits eine fundamentale Bedeutung für die pharmazeutische Industrie besitzen. Desweiteren könnte sie bislang nicht herstellbare wirkstoffähnliche Molekülstrukturen mit unbekannten Eigenschaften zugänglich machen. Dementsprechend sind die vorgeschlagenen Forschungsinhalte sowohl für Chemiker mit universitärem, als auch industriellem Hintergrund in höchstem Maße relevant.
Lay summary

Das Ziel dieses Forschungsantrags ist die Entwicklung einer effizienten Ligand-gesteuerten Palladium-katalysierten Methode zur Methylen C-H Carbonylierung von freien Aminen. Dies wird den Zugang zu synthetisch vielseitig einsetzbaren disubstituierten ß-Lactamen erleichtern. Im Bereich der C-H Aktivierung bleibt die Methylen C-H Funktionalisierung eine grosse Herausforderung. In den letzten Jahren wurden mehrere effiziente Methoden für die C-H Funktionalisierung von primären C-H Bindungen entwickelt, jedoch gibt es nur wenige Berichte über sekundäre C-H Funktionalisierungsreaktionen.

Unser Ansatz besteht aus der Überlegung, dass ein Acyl-Palladium-Komplex (gemeinsames Zwischenprodukt bei der Palladium-katalysierten CO-Insertionsreaktion) in der Lage sein könnte, die Methylen-CH-Bindung bei sorgfältiger Auswahl eines Betrachter-Liganden, wie z. B. Phosphin, zu aktivieren. Ausgehend von einem Modellsubstrat werden wir die Reaktionsbedigungen durch Screening von verschiedenen Phosphinliganden, mit unterschiedlichen sterischen und elektronischen Eigenschaften, optimieren. Zusätzlich werden wir den Effekt von Konzentration und Druck von CO auf die Reaktion untersuchen.  Nach erfolgreicher Optimierung der Reaktionsbedingungen, wird der Umfang der Reaktion für verschiedene Aminsubstrate ermittelt werden. Untersucht werden Amine mit unterschiedlichen Eigenschaften, wie z. B. symmetrisch, unsymmetrisch, sterisch anspruchsvoll usw., die alle jedoch in einem Schritt aus einfachen Ausgangsmaterialien hergestellt werden können. Ausserdem werden wir den Anwedungsbereich der neuen Methode ausdehnen, um ein neues Gerüst von Cephalosporin (ein ß-Lactam-Antibiotikum) zu synthetisieren. Die Aktivität des Antibiotikum wird in einer Kollaboration ausgewertet. Zusätzlich werden wir untersuchen, ob es mit der neuen Methode möglich ist eine entfernte C-H Aktivierung in cyclischen Aminen durchzuführen, welches zu interessanten Bausteinen für die medizinische Chemie führen kann. Schließlich werden wir die Funktionalisierung einiger ausgewählter bioaktiver Amine im späten Stadium durchführen, wie z. B. ein Fingolimod-Derivat, mithilfe von Semi-High-Throughput-Techniken, die im Labor von Prof. Gaunt für C-H Aktivierungsreaktionen entwickelt wurden.

Der vorgeschlagene SNSF Forschungsplan wird für Chemiker in der akademischen Welt und in der Pharmaindustrie transformativ sein, da die Reaktionsplattform einen neuen Weg bietet, um komplexe Varianten von etablierten aliphatischen Aminen, ohne Verwendung eines Hilfsstoffs, herzustellen.

Direct link to Lay Summary Last update: 04.12.2017

Responsible applicant and co-applicants

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
186730 General synthesis of tertiary amines by carbonyl alkylative amination 01.07.2019 Postdoc.Mobility

Abstract

Methylene C-H functionalization of free amines remains a long standing problem in C-H activation field. Over the last few years, several efficient methods have been reported for the C-H functionalization of the primary C-H bonds of free amines, reports on secondary C-H (methylene) functionalization in sharp contrast, extremely limited. We envisioned that an acyl-palladium complex (common intermediate in palladium catalyzed CO insertion reaction) might be able to activate the methylene C-H bond upon judicious choice of spectator ligand e.g. phosphine. Starting from a model substrate we will optimize the reaction condition by screening different ligands. Pressure, and concentration effect of CO will be studied during optimization. Upon successful optimization of the reaction condition, we will explore the scope of the reaction in a wide range of amine substrates. We will extend the scope further to synthesize novel framework of cephalosporin (a ß-lactam antibiotics) whose activity will be assessed in collaboration. Also, we will challenge our method to perform the remote C-H activation of cyclic amines which will lead interesting building block for medicinal chemistry. Finally, we will perform the late stage functionalization of some selected bioactive amines.
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