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Immune-dysregulation and autoimmunity in primary immunodeficiency

English title Immune-dysregulation and autoimmunity in primary immunodeficiency
Applicant Recher Mike
Number 173186
Funding scheme SNSF Professorships
Research institution Departement Biomedizin Universität Basel
Institution of higher education University of Basel - BS
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.01.2018 - 31.12.2018
Approved amount 395'631.00
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Keywords (8)

immune-dysregulation; RAG; antibody deficiency; immunodeficiency; autoimmunity; primary immunodeficiency; Lymphocytic Choriomeningitis Virus; autoimmune disease

Lay Summary (German)

Lead
Die Anzahl der genetisch determinierten (primären) Immunschwächen ist in der letzten Dekade förmlich explodiert. Heute sind mehr als 350 vershiedene primäre Immunschwächen bekannt. Neben einer Infektneigung haben diese Patienten oft Zeichen einer Immunantwort gegen den eigenen Körper (Autoimmunität). Die Ursachen für die gehäufte Autoimmunität bei primären Immunschwächen sind unklar. Dieses Projekt möchte für die Erforschung dieses Zusammenhangs einen Beitrag leisten.
Lay summary
Inhalt und Ziel des Forschungsprojekts:

Durch die Fortschritte und Verbreitung der modernen genetischen Sequenzierung sind in der letzten Dekade eine grosse Anzahl neuer genetisch determinierter Immunschwächen (primäre Immunschwächen) diagnostiziert worden.
Aktuell sind mehr als 350 verschiedene primäre Immunschwächen bekannt. Diese Patienten haben oft eine Infektneigung mit häufigen und schweren Infekten. Daneben zeigen viele der Patienten Zeichen einer Immunantwort gegen den eigenen Körper (Autoimmunität), welche verschiedene Organe befallen kann und mit erhöhter Sterblichkeit assoziiert ist.
Warum Immunschwächen mit Autoimmunität assoziiert sind, ist unklar. Bei einem Patienten ist es im Einzelfall auch sehr schwierig Autoimmunität von einer Infektion mit atypischem Verlauf zu unterscheiden.
Um diesen Zusammenhang besser charakterisieren zu können, untersuchen wir Mäuse die aufgrund von Mutationen im Eiweiss RAG eine Immunschwäche haben. Das RAG Eiweiss ist zentral für die Hertsellung von T und B Lymphozyten. Verschiedene RAG Mutationen führen zu einem völligen Fehlen von RAG oder zu einem RAG Eiweiss welches noch eine Restfunktion hat. So können wir Mäuse mit leichten bis schweren Immunschwächen studieren.
Da die Patienten im Alltag ständig Viren und Bakterien ausgesetzt sind, werden die verschiedenen Mausmodelle standardisiert mit einem Virus infiziert. Dazu verwenden wir das Lymphozytäre Choriomeningitis Virus, welches die Maus als natürlichen Wirt hat. Wir analysieren, bei welchen Mäusen sich autoimmune Phänomene entwickeln und ob dies durch die Virusinfektion angetrieben wird. Parallel dazu können wir die Viruselimination in den verschiedenen Mausmodellen studieren.
Das Ziel ist es, die Entwicklung von Autoimmunität bei genetisch bedingter Immunschwäche besser zu verstehen und allenfalls neue Therapieansätze zu entwickeln.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts:
Das Projekt ist ein Grundlagenforschungsprojekt. Da die Mausmodelle aber genetisch bedingte Immunschwächen beim Menschen nachstellen, sind die Forschungsresultate relevant für alle Patienten mit genetisch bedingter Immunschwäche und Autoimmunität sowie auch für Patienten mit Autoimmunität im Allgemeinen von Relevanz.
Das komplexe Zusammenspiel zwischen Infektion, Immunabwehr und Entwicklung von Autoimmunität lässt sich in diesem Ausmass nur im Mausmodell studieren. Die Resultate sind aber für die Patienten mit Immunschwäche von Bedeutung.
Direct link to Lay Summary Last update: 28.12.2017

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Antibodies as biomarker candidates for response and survival to checkpoint inhibitors in melanoma patients
Fässler Mirjam, Diem Stefan, Mangana Joanna, Hasan Ali Omar, Berner Fiamma, Bomze David, Ring Sandra, Niederer Rebekka, del Carmen Gil Cruz Cristina, Pérez Shibayama Christian Ivan, Krolik Michal, Siano Marco, Joerger Markus, Recher Mike, Risch Lorenz, Güsewell Sabine, Risch Martin, Speiser Daniel E., Ludewig Burkhard, Levesque Mitchell P., Dummer Reinhard, Flatz Lukas (2019), Antibodies as biomarker candidates for response and survival to checkpoint inhibitors in melanoma patients, in Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 7(1), 50-50.
Immunoglobulin G and Subclasses as Potential Biomarkers in Metastatic Melanoma Patients Starting Checkpoint Inhibitor Treatment
Diem Stefan, Fässler Mirjam, Bomze David, Ali Omar Hasan, Berner Fiamma, Niederer Rebekka, Hillmann Dorothea, Mangana Joanna, Levesque Mitchell P., Dummer Reinhard, Risch Lorenz, Recher Mike, Risch Martin, Flatz Lukas (2019), Immunoglobulin G and Subclasses as Potential Biomarkers in Metastatic Melanoma Patients Starting Checkpoint Inhibitor Treatment, in Journal of Immunotherapy, 1-1.
Genetic immune and inflammatory markers associated with diabetes in solid organ transplant recipients
Quteineh Lina, Wójtowicz Agnieszka, Bochud Pierre-Yves, Crettol Severine, Vandenberghe Frederik, Venetz Jean-Pierre, Manuel Oriol, Golshayan Dela, Lehmann Roger, Mueller Nicolas J., Binet Isabelle, van Delden Christian, Steiger Jürg, Mohacsi Paul, Dufour Jean-Francois, Soccal Paola M., Kutalik Zoltan, Marques-Vidal Pedro, Vollenweider Peter, Recher Mike, Hess Christoph, Pascual Manuel, Eap Chin B. (2019), Genetic immune and inflammatory markers associated with diabetes in solid organ transplant recipients, in American Journal of Transplantation, 19(1), 238-246.
Immune system correlates of extensive limb swelling in response to conjugated pneumococcal vaccination
Recher Mike, Hirsiger Julia R., Bigler Marc B., Iff Martin, Lemaître Barbara, Scherer Kathrin, Häusermann Peter, Siegrist Claire-Anne, Berger Christoph T. (2018), Immune system correlates of extensive limb swelling in response to conjugated pneumococcal vaccination, in npj Vaccines, 3(1), 17-17.
Phenotype, penetrance, and treatment of 133 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4–insufficient subjects
Schwab Charlotte, Gabrysch Annemarie, Olbrich Peter, Patiño Virginia, Warnatz Klaus, Wolff Daniel, Hoshino Akihiro, Kobayashi Masao, Imai Kohsuke, Takagi Masatoshi, Dybedal Ingunn, Haddock Jamanda A., Sansom David M., Lucena Jose M., Seidl Maximilian, Schmitt-Graeff Annette, Reiser Veronika, Emmerich Florian, Frede Natalie, Bulashevska Alla, Salzer Ulrich, Schubert Desirée, Hayakawa Seiichi, Okada Satoshi, et al. (2018), Phenotype, penetrance, and treatment of 133 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4–insufficient subjects, in Journal of Allergy and Clinical Immunology, 142(6), 1932-1946.
[18F]FDG positron emission tomography in patients presenting with suspicion of giant cell arteritis—lessons from a vasculitis clinic
Imfeld Stephan, Rottenburger Christof, Schegk Elke, Aschwanden Markus, Juengling Freimut, Staub Daniel, Recher Mike, Kyburz Diego, Berger Christoph T, Daikeler Thomas (2018), [18F]FDG positron emission tomography in patients presenting with suspicion of giant cell arteritis—lessons from a vasculitis clinic, in European Heart Journal - Cardiovascular Imaging, 19(8), 933-940.
Varicella Zoster Virus-Specific T Cell Responses in Untreated Giant Cell Arteritis: Comment on the Article by England et al
Bigler Marc B., Hirsiger Julia R., Recher Mike, Mehling Matthias, Daikeler Thomas, Berger Christoph T. (2018), Varicella Zoster Virus-Specific T Cell Responses in Untreated Giant Cell Arteritis: Comment on the Article by England et al, in Arthritis & Rheumatology, 70(2), 318-320.

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Prof. Jolan Walter United States of America (North America)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Prof Karl S Lang Germany (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Luigi Notarangelo United States of America (North America)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
PD Dr. Christoph Berger Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Prof. Manuel Battegay Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
Immunomeeting Individual talk Primary Immunodeficiencies as a cause of autoimmune disease 17.12.2018 Basel, Switzerland Recher Mike;
State of the art lecture- Dermatology Clinic Individual talk Immundysregulation 29.11.2018 Basel, Switzerland Recher Mike;
2. CME APPLIED IMMUNOLOGY in Rheumatology and Dermatology Talk given at a conference Primary Immunodeficiencies as a cause of autoimmune disease 05.10.2018 Vevey, Switzerland Recher Mike;
Medart Basel 2018 Talk given at a conference Immundefizienz, diskutiert anhand mehrerer klinischer Fälle 19.06.2018 Basel, Switzerland Recher Mike;
B cell club, Freiburg Individual talk Primary Immunodeficiencies in patients with altered B cell responses 28.02.2018 Freiburg, Germany Recher Mike;


Communication with the public

Communication Title Media Place Year
Media relations: print media, online media Immundefekte Unispital Basel Webseite: Facebook, You Tube International 2018

Awards

Title Year
Preis der Hemmi Stiftung 2018 2018

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
181038 Immune-dysregulation and autoimmunity in primary immunodeficiency 01.01.2019 SNSF Professorships
144863 Analysis of RAG-dependent immunodeficiency and autoimmunity 01.01.2014 SNSF Professorships
144863 Analysis of RAG-dependent immunodeficiency and autoimmunity 01.01.2014 SNSF Professorships

Abstract

Primary immunodeficiencies (PID) comprise more than 300 different disorders that affect the development, function -or both- of the immune system due to mutations in immune-related genes. During the past few years evidence has accumulated indicating that PID, besides their association with infection, are also associated with autoimmunity and immune-dysregulation, probably due to the impaired immune-tolerance. PID patients that suffer from non-infectious complications such as autoimmunity or immune-dysregulation have an increased mortality when compared to PID patients with only infectious complications. Since PID are monogenic diseases, PID-patients with autoimmunity, or relevant mouse models, represent a valuable tool to understand general mechanisms involved in the induction of autoimmunity and immune dysregulation. It has been recently demonstrated that alterations in the same PID gene may lead to different clinical entities depending on the functional severity of the mutation. This is exemplarily demonstrated in PID associated with mutations in the recombination activating genes RAG1 and RAG2 that might lead to various clinical phenotypes ranging from severe combined immunodeficiency to late-onset autoimmunity.In this proposal, we aim to analyze molecular mechanisms involved in the generation PID-associated immune-dysregulation and autoimmunity. We will do this by analyzing mouse models with a gradual decrease of RAG function due to complete loss-of function- or hypomorphic mutations in the RAG gene locus. These mouse models with RAG function ranging from normal down to complete loss of function will be infected with a persistence-prone virus (Lymphocytic Choriomeningitis Virus (LCMV) and the formation of anti-viral and autoimmune T and B cell responses will be monitored.
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