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Pestiviral endoribonucleases as a key to understand innate immunotolerance

English title Pestiviral endoribonucleases as a key to understand innate immunotolerance
Applicant Schweizer Matthias
Number 172796
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Institut für Virologie und Immunologie Vetsuisse-Fakultät Universität Bern
Institution of higher education Other Research Institutes - FINST
Main discipline Experimental Microbiology
Start/End 01.09.2017 - 31.08.2022
Approved amount 543'918.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Experimental Microbiology
Medical Microbiology

Keywords (7)

Viral endoribonuclease; Innate immunity; Innate immunity; Pestivirus; Interferonopathy; Innate immunotolerance; dsRNA

Lay Summary (German)

Lead
Interferone sind die wichtigsten Zytokine der antiviralen Abwehr, und so ist es nicht erstaunlich, dass praktisch alle Viren Gegenmassnahmen entwickelt haben. In diesem Projekt wird untersucht, wie die weltweit vorkommenden Pestiviren die antivirale Zytokin-Antwort vermeiden.
Lay summary

Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts
Interferone (IFN) repräsentieren den wichtigsten Abwehrmechanismus des angeborenen Immunsystems zur Bekämpfung von Virusinfektionen. Praktisch jedes Virus hat daher in irgendeiner Art und Weise einen Weg gefunden, diese Abwehr zu umgehen. Innerhalb der Familie der Flaviviren (zu der u.a. auch das Hepatitis C Virus, Dengue Virus oder das Zika Virus gehören) sind die Pestiviren, wie das klassische Schweinepestvirus (CSFV) oder das bovine Virusdiarrhöe Virus (BVDV), die einzigen Vertreter, die zwei zusätzliche Proteine produzieren, die gezielt die Produktion von IFN verhindern. Eines dieser Proteine ist ein virale RNase, ein RNA spaltendes Enzym, und das Ziel dieser Studie ist es, den genauen Mechanismus dieser Inhibition und des daraus folgenden Einflusses auf die Etablierung von persistenten Infektionen und der Pathogenität der Pestiviren zu untersuchen.

Wissenschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts
Dieses Projekt zielt nicht nur auf die Erforschung einer Virus-Erkrankung bei Nutztieren, sondern könnte auch neue Hinweise auf grundlegende Mechanismen ergeben, wie das angeborene Immunsystem des Wirtes fremde und eigene Nukleinsäuren resp. deren Erkennung und die daraus folgenden Effekte unterscheiden kann. Diese "angeborene Immuntoleranz" gegenüber immunstimulatorischen Nukleinsäuren ist bei vielen Spezies relevant, und erinnert an verschiedene Autoimmunkrankheiten beim Menschen, die ebenfalls mit einer erhöhten Ausschüttung an IFN einhergehen.

Direct link to Lay Summary Last update: 26.04.2017

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Project partner

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
8th Swiss Virology Meeting Poster When viruses and the innate immune system meet: Comparison of different pestiviral E(rns) in evasion of innate immunity 04.02.2020 Thun, Switzerland De Martin Elena; Schweizer Matthias;
European Bovine Congress (EBC) 2019 Individual talk Epidemiology forced by biology: Pestiviruses in Switzerland 12.09.2019 ‘s-Hertogenbosch, Netherlands Schweizer Matthias;
8th European Workshop on Interferon Research Talk given at a conference Fifty shades of E(rns): Functional comparison of unassigned pestiviruses’ E(rns) 13.06.2019 Aarhus, Denmark De Martin Elena; Schweizer Matthias;


Self-organised

Title Date Place
8th Swiss Virology Meeting 04.02.2020 Thun, Switzerland

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
68305 Bovine viral diarrhea virus bypasses innate immunity to induce tolerance 01.06.2003 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Interferon (IFN) represents the most important innate defense mechanism against virus infection, and most viruses have developed an enormous variety of strategies to bypass these antiviral effects. Within the family Flaviviridae, the pestiviruses, such as bovine viral diarrhea virus (BVDV) or classical swine fever viruses (CSFV), are the sole members that encode for two additional proteins that act as IFN antagonists, i.e., N-pro and E-rns. As a non-structural protein, N-pro is exclusively expressed in infected cells and leads to the degradation of the transcription factor IRF-3 that is essential for IFN production. By contrast, the non-structural glycoprotein E-rns was shown by others and us to inhibit IFN synthesis induced by immunostimulatory single- (ss) and double-stranded (ds) RNA by virtue of its RNase activity. Notably, as a portion of E-rns is released as soluble protein into the extracellular space, it also inhibits activation of the innate immune response in non-infected cells. However, the precise role in evasion of the hosts IFN response to induce persistence and to impact virulence are still unknown.The aim of this study is to investigate in detail the mechanism of a pestiviral RNase to act as an important IFN antagonist in its natural host environment. This project might shed light on the more fundamental mechanisms of the host to avoid the body’s own immunostimulatory RNA to act as a danger-associated molecular pattern. This “innate immunotolerance” to self nucleic acids and the specific detection of viral nonself is not specific for pestivirus pathogenesis, but is highly relevant across various species and is highly reminiscent of inappropriate innate autoimmune activation that are often accompanied by aberrant IFN induction (called “type-I interferonopathies”). Thus, this project investigates pestiviruses as model pathogens that co-evolved with its host over a long time that might also answer fundamental questions on the discrimination between “self” and “viral nonself RNA”.
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