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Contribution of macroautophagy to the adaptive immune response during autoimmune arthritis

English title Contribution of macroautophagy to the adaptive immune response during autoimmune arthritis
Applicant Gannagé Monique
Number 169938
Funding scheme Project funding
Research institution Département de Pathologie et Immunologie Faculté de Médecine / CMU Université de Genève
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.10.2016 - 30.09.2019
Approved amount 255'000.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Immunology, Immunopathology
Clinical Immunology and Immunopathology

Keywords (6)

adaptive immunity; CD4 T cells; autoimmunity; antigen presentation; macroautophagy ; rheumatoid arthritis

Lay Summary (French)

Lead
Contribution de l’autophagie à la dérégulation de la réponse immune adaptative au cours de la polyarthrite rhumatoïde.
Lay summary

L’autophagie est un processus majeur de dégradation qui en complément du protéasome contribue à l’homéostasie cellulaire. Au cours de ce processus des vésicules appelées autophagosomes vont dégrader des composants intracellulaires aussi divers que des protéines des organelles ou des pathogènes (virus ou bactéries).

Ce processus de l’autophagie est activé au cours de situations pathologiques variées notamment en cas de stress cellulaire et d’inflammation. Dans ce contexte, l’autophagie intervient dans la réponse immunologique innée au cours des maladies infectieuses mais aussi au cours de processus auto-immuns et inflammatoires. En parallèle, l’autophagie joue aussi un rôle important dans la réponse immune adaptative puisqu’elle intervient notamment dans les mécanismes de tolérance centrale au cours de la sélection thymique des lymphocytes T de type CD4. Le rôle de l’autophagie dans la tolérance périphérique reste à définir.

Dans ce contexte, notre projet s’intéresse particulièrement au rôle de l’autophagie dans la réponse immune adaptative au cours des maladies auto-immunes et plus particulièrement dans la polyarthrite rhumatoïde (PR).

Notre observation initiale a montré que chez les patients atteints de PR,  l’autophagie est activée. Nous proposons d’étudier l’implication de l’autophagie dans la réponse auto-immune de type CD4. Pour cela nous utilisons des modèles d’arthrites murins et des souris transgéniques ou les gènes de l’autophagie ont été invalidés dans des cellules clés de la réponse immune adaptative, les cellules présentatrices de l’antigène. En parallèle des échantillons de patients PR sont utilisés afin d’analyser la contribution de l’autophagie à la dégradation et la présentation d’antigènes du soi aux lymphocytes T CD4, qui sont des acteurs clés de la réponse auto-immune. Nous espérons que nos résultats pourront déterminer si l’autophagie est impliquée dans la dérégulation de la réponse immune au cours de la polyarthrite rhumatoïde.

 

Direct link to Lay Summary Last update: 06.10.2016

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Macroautophagy in Dendritic Cells Controls the Homeostasis and Stability of Regulatory T Cells
Niven Jennifer, Madelon Natacha, Page Nicolas, Caruso Assunta, Harlé Guillaume, Lemeille Sylvain, Seemayer Christian A., Hugues Stéphanie, Gannagé Monique (2019), Macroautophagy in Dendritic Cells Controls the Homeostasis and Stability of Regulatory T Cells, in Cell Reports, 28(1), 21-29.e6.
Antigen ProcessingMethods and Protocols
Gannage Monique, da Silva Rosa Barreira, Münz Christian (2019), Antigen ProcessingMethods and Protocols, Springer New York, New York, NY.
Absence of MHC-II expression by lymph node stromal cells results in autoimmunity
Dubrot Juan, Duraes Fernanda V, Harlé Guillaume, Schlaeppi Anjalie, Brighouse Dale, Madelon Natacha, Göpfert Christine, Stokar-Regenscheit Nadine, Acha-Orbea Hans, Reith Walter, Gannagé Monique, Hugues Stephanie (2018), Absence of MHC-II expression by lymph node stromal cells results in autoimmunity, in Life Science Alliance, 1(6), e201800164-e201800164.

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Dr Caroline Ospelt (Unispital Zurich) Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
Pr. Cem Gabay/ University of geneva Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Dr stéphanie Hugues (Unige) Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Dr. Jörn Dengjel / University of Fribourg Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
EMBO workshop (APP10) Antigen processing and presentation Talk given at a conference Defining the autophagy MHC II related peptidome: implications for autoimmunity 30.05.2019 Paris, France Gannagé Monique;
EFI 33rd European immunogenetics and histocompatibility conference Talk given at a conference Autophagy shapes the mhc class ii peptide repertoire: implications for autoimmunity 08.05.2019 Lisbonne, Portugal Gannagé Monique;
EWRR 38th Poster Autophagy controls tregs to th17 conversion and shapes the severity of arthritis 22.02.2018 genève, Switzerland Gannagé Monique;


Associated projects

Number Title Start Funding scheme
200677 Contribution of autophagy pathways to unconventional antigen presentation: implication in peripheral tolerance and autoimmune arthritis 01.04.2021 Project funding
200677 Contribution of autophagy pathways to unconventional antigen presentation: implication in peripheral tolerance and autoimmune arthritis 01.04.2021 Project funding

Abstract

Macroautophagy is a major catabolic pathway in the cells, acting in parallel to the proteasome machinery. This pathway is an important contributor of cellular homeostasis, and therefore is active and upregulated in various conditions of cellular stress and inflammation. In this context macroautophagy has been implicated in shaping the innate and adaptive immune responses by acting at multiple and diverse levels such as pathogen clearance, cytokine secretion, and antigen presentation. Our preliminary results indicate that macroautophagy is active and upregulated in arthritic joints during the course of rheumatoid arthritis (RA). I propose to analyze the contribution of macroautophagy in antigen presenting cells to the adaptive immune response during autoimmune arthritis through the following three specific aims:1. Address the consequences of macroautophagy deletion in dendritic cells on peripheral tolerance in the steady state2.Analyze the contribution of macroautophagy in dendritic cells to the adaptive immune response in mouse models of arthritis3. Analyze in human samples the contribution of macroautophagy in dendritic cells to the degradation, citrullination and antigen processing of selected auto-antigens relevant to RA.In summary these studies will determine if macroautophagy contributes to the deregulated immune responses during RA. A better understanding of the role of macroautophagy during autoimmunity and during RA might suggest therapeutic benefits of targeting this pathway.
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