Project

Discipline

fibrosis; TWEAK; kidney; Fn14; Cyclosporin A; TNF/TNFR superfamily members; chronic inflammation

Lead
Calcineurin Inhibitor Toxizität (CNT) ist eine häufige Nierenerkrankung bei Patienten unter langfristiger Therapie mit Calcineurin Inhibitoren und führt oft zum langfristigen Transplantatversagen. TWEAK ist ein Entzündungsmoleküle der Tumor Nekrose Faktor (TNF) Superfamilie und massgeblich an der Entwicklung von verschiedenen Nierenerkrankungen beteiligt. In dieser Studie untersuchen wir in verschiedenen experimentellen Modellen den Einfluss von TWEAK in der Pathogenese von CNT.
Lay summary
Calcineurin Inhibitor Toxizität (CNT) ist eine häufige Nierenerkrankung bei Patienten unter langfristiger Therapie mit Calcineurin Inhibitoren, insbesondere Cyclosporin A oder Tacrolimus. Diese Substanzen werden seit Jahrzehnten erfolgreich zur Vorbeugung von Abstossungsreaktionen nach Transplantationen eingesetzt. Aufgrund der nierenschädigenden Nebenwirkung verursachen sie häufig auch schwere Komplikationen, welche mitunter zum Transplantatversagen führen können. Die genaue Ursache dieser Nebenwirkung ist unzulänglich untersucht und es steht derzeit keine spezifische Therapie zur Verfügung. Aufgrund unserer Vorresultate haben wir klare Hinweise, dass Calcineurin Inhibitoren direkt auf Epithelzellen der Niere wirken und dort spezifische Entzündungs- und Vernarbungsreaktionen hervorrufen, welche für das Krankheitsbild der CNT mitverantwortlich sind. Experimentelle Daten von uns und anderen Forschergruppen weisen darauf hin, dass TWEAK - ein Entzündungsmolekül der Tumor Nekrose Faktor (TNF) Superfamilie - eine wichtige Rolle diesen zellulären Reaktionen spielt. In diesem Projekt untersuchen wir den Einfluss von TWEAK in der Pathogenese von CNT. Entsprechende Experimente führen wir einerseits in isolierten Epithelzellen und Fibroblasten in der Zellkulturschale durch, andererseits in tierexperimentellen Studien. Langfristiges Ziel der Studie ist ein besseres Verständnis der Pathogenese von CNT und Entwicklung von Medikamenten und Therapiekonzepten zur Prophylaxe und/oder Behandlung dieser Krankheit.

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Last update: 29.10.2016

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Fibrosis is a key characteristic of many chronic disorders, including kidney diseases. Calcineurin Inhibitor Toxicity (CNT) is one particular fibrotic disease of the kidney which affects 10-30% of kidney transplant patients when treated with Calcineurin Inhibitors, such as Cyclosporin A or Tacrolimus. To date, no specific treatment is available for this disease and graft survival is limited once disease is established. The precise mechanism of disease is unclear, but likely lays in the nephrotoxic effects of Calcineurin Inhibitors and their metabolites to induce pro-inflammatory and pro-fibrotic activities in kidney resident epithelial and stroma cells. Recent experimental and clinical research has elucidated the TWEAK/Fn14 axis as key determinant in the pathogenesis of organ fibrosis in general, and kidney fibrosis in particular. TWEAK is a member of the TNF superfamily and produced by epithelial, stromal and infiltrating cells and mediates a potent pro-inflammatory and pro-fibrotic activity via engagement of its receptor Fn14 on target cells. Fn14 has a low ubiquitous expression on many cells, but is rapidly induced upon stress stimuli and this upregulation represents one of the main regulatory mechanisms for TWEAK/Fn14 action. We hypothesize and have preliminary evidence that Cyclosporin A influences the TWEAK/Fn14 axis and thereby facilitates inflammation and fibrosis.By employing state-of-the art in vitro and in vivo experiments, we will investigate the impact of Cyclosporin A on the TWEAK/Fn14 axis and decipher a precise mechanism of action. Futhermore, we will ask if Cyclosporin A synergizes with TWEAK to promote kidney inflammation and fibrosis in vivo. Last, we will investigate if deficency for or inhibition of TWEAK protects from CNT in vivo. In conclusion, the proposed experiments will unambiguously clarify the role of the TWEAK/Fn14 axis in CNT in vitro and in vivo and decipher precise mechanisms of action. These results will lead to interesting findings and will path the way to TWEAK-neutralization for the treatment of CNT in human transplant patients.