Project

Back to overview

Aminoglycoside Drug Development

English title Aminoglycoside Drug Development
Applicant Böttger Erik Christian
Number 166998
Funding scheme NRP 72 Antimicrobial Resistance
Research institution Institut für Medizinische Mikrobiologie Universität Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Infectious Diseases
Start/End 01.03.2017 - 28.02.2021
Approved amount 634'019.00
Show all

Keywords (3)

Multi Drug Resistance; Toxicity; Aminoglycosides

Lay Summary (German)

Lead
In diesem Projekt wollen wir, ausgehend von der Substanzklasse der Aminoglykoside, neue hochpotente Antibiotika entwickeln.
Lay summary

Die Substanzklasse der Aminoglykoside ist eine Gruppe hochpotenter Antibiotika, welche gegen zahlreiche bedrohliche bakterielle Krankheitserreger wirken, wie Enterobakterien, Staphylokokken und Tuberkulosebakterien. Aminoglykoside werden vorwiegend im Krankenhaus zur Behandlung schwerster Infektionskrankheiten eingesetzt. In den letzten Jahrzehnten haben sich zunehmend Resistenzen gegen diese Antibiotika entwickelt, darüber hinaus wird ihr Einsatz durch erhebliche Nebenwirkungen begrenzt. Aufbauend auf jüngsten Erkenntnissen zu den komplexen Wirk- und Resistenzmechanismen von Aminoglykosiden, wollen wir diese Substanzklasse weiterentwickeln.

Hintergrund
Obwohl Aminoglykoside seit vielen Jahrzehnten medizinisch genutzt werden, konnten ihre Nebenwirkungen nicht sicher erklärt werden. Erst in jüngster Zeit gewonnene richtungsweisende Erkenntnisse brachten ein besseres mechanistisches Verständnis um die Nebenwirkungen dieser Substanzen, was erstmals eine gezielte Weiterentwicklung ermöglicht.

Ziel
Bei der Weiterentwicklung der Aminoglykoside verfolgen wir zwei Ziele: Minimierung der toxischen Nebenwirkungen und Wirksamkeit gegen multiresistente bakterielle Krankheitserreger.

Bedeutung
Erhebliche Nebenwirkungen und zunehmend resistente Erreger schränken den Einsatz von Aminoglykosiden ein. Eine gezielte Weiterentwicklung dieser Substanzklasse liefert einen wichtigen Beitrag im Kampf gegen lebensbedrohliche Infektionskrankheiten.

Direct link to Lay Summary Last update: 05.12.2017

Lay Summary (French)

Lead
Dans le cadre de ce projet, nous souhaitons développer de nouveaux antibiotiques hautement efficaces à partir de substances de la famille des aminoglycosides.
Lay summary

Les aminoglycosides constituent une famille d’antibiotiques très puissants qui agissent sur de nombreux agents pathogènes comme les entérobactéries, les staphylocoques et les bacilles de la tuberculose. Les aminoglycosides sont principalement employés dans les hôpitaux afin de traiter les maladies infectieuses les plus graves. Au cours des dernières décennies, des résistances croissantes se sont développées contre ces antibiotiques, tandis que leur utilisation était parallèlement limitée par des effets secondaires importants. En nous appuyant sur les connaissances les plus récentes quant à leur mode d’action et aux mécanismes de résistance impliqués, nous souhaitons améliorer cette famille de substances.

Contexte
Bien que les aminoglycosides soient utilisés depuis de nombreuses décennies à des fins médicales, leurs effets secondaires n’avaient pas pu être clairement expliqués jusqu’ici. Seules des découvertes récentes ont permis d’acquérir une compréhension mécanique de leurs effets secondaires. Ces observations novatrices permettent pour la première fois une amélioration de ces substances.

Objectif
En ce qui concerne l’amélioration des aminoglycosides, nous poursuivons un double objectif : minimiser les effets secondaires toxiques et augmenter leur efficacité vis-à-vis des agents pathogènes multirésistants.

Importance
Des effets secondaires importants et des résistances bactériennes croissantes limitent l’utilisation des aminoglycosides. Une amélioration ciblée de cette famille de substances apportera une contribution essentielle à la lutte contre les maladies infectieuses potentiellement mortelles.

Direct link to Lay Summary Last update: 05.12.2017

Lay Summary (English)

Lead
The aim of this project is to develop new, highly potent antibiotics based on the aminoglycoside compound class.
Lay summary

The aminoglycosides are a class of highly potent antibiotics that are active against numerous bacterial pathogens such as enterobacteria, staphylococci and tuberculosis bacteria. Aminoglycosides are used predominantly in the hospital setting to treat serious infectious diseases. In the past decades, increasing resistance to these antibiotics has developed, and their use is additionally limited by considerable side effects. Taking recent findings on the complex mechanisms of action and resistance of aminoglycosides into account, our aim is to further develop this substance class.

Background
Although aminoglycosides have been used in medicine for many decades, we are still lacking a definite explanation for their toxicity. However, recent ground-breaking findings have led to a mechanistic understanding of the side effects of these substances, thus allowing their targeted further development for the first time.

Aim
We are pursuing two goals in the further development of the aminoglycosides: minimisation of the toxic side effects and efficacy against multiresistant bacterial pathogens.

Relevance
The use of aminoglycosides is limited by considerable side effects and increasingly resistant pathogens. Targeted further development of this substance class will make an important contribution to efforts to control life-threatening infectious diseases.

Direct link to Lay Summary Last update: 05.12.2017

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Aminoglycosides: Time for the Resurrection of a Neglected Class of Antibacterials?
Böttger Erik C., Crich David (2020), Aminoglycosides: Time for the Resurrection of a Neglected Class of Antibacterials?, in ACS Infectious Diseases, 6(2), 168-172.
Modification at the 2′-Position of the 4,5-Series of 2-Deoxystreptamine Aminoglycoside Antibiotics To Resist Aminoglycoside Modifying Enzymes and Increase Ribosomal Target Selectivity
Sati Girish C., Sarpe Vikram A., Furukawa Takayuki, Mondal Sujit, Mantovani Matilde, Hobbie Sven N., Vasella Andrea, Böttger Erik C., Crich David (2019), Modification at the 2′-Position of the 4,5-Series of 2-Deoxystreptamine Aminoglycoside Antibiotics To Resist Aminoglycoside Modifying Enzymes and Increase Ribosomal Target Selectivity, in ACS Infectious Diseases, 5(10), 1718-1730.
Synthesis, ribosomal selectivity, and antibacterial activity of netilmicin 4′-derivatives
Sonousi Amr, Shcherbakov Dimitri, Vasella Andrea, Böttger Erik C., Crich David (2019), Synthesis, ribosomal selectivity, and antibacterial activity of netilmicin 4′-derivatives, in MedChemComm, 10(6), 946-950.
Design, Multigram Synthesis, and in Vitro and in Vivo Evaluation of Propylamycin: A Semisynthetic 4,5-Deoxystreptamine Class Aminoglycoside for the Treatment of Drug-Resistant Enterobacteriaceae and Other Gram-Negative Pathogens
Matsushita Takahiko, Sati Girish C., Kondasinghe Nuwan, Pirrone Michael G., Kato Takayuki, Waduge Prabuddha, Kumar Harshitha Santhosh, Sanchon Adrian Cortes, Dobosz-Bartoszek Malgorzata, Shcherbakov Dimitri, Juhas Mario, Hobbie Sven N., Schrepfer Thomas, Chow Christine S., Polikanov Yury S., Schacht Jochen, Vasella Andrea, Böttger Erik C., Crich David (2019), Design, Multigram Synthesis, and in Vitro and in Vivo Evaluation of Propylamycin: A Semisynthetic 4,5-Deoxystreptamine Class Aminoglycoside for the Treatment of Drug-Resistant Enterobacteriaceae and Other Gram-Negative Pathogens, in Journal of the American Chemical Society, 141(12), 5051-5061.

Communication with the public

Communication Title Media Place Year
Media relations: print media, online media Bei Antibiotika tun Pharmafirmen zu wenig SonntagsZeitung German-speaking Switzerland 2017
Media relations: print media, online media Nur wer Keime rasch bestimmt, kann sie effektiv bekämpfen Neue Zürcher Zeitung German-speaking Switzerland 2017

Abstract

This proposal targets the further development of established proven antibacterials to expand their use for treatment of infections with (multi)-drug resistant microorganisms. Specifically, we address the problem of drug resistant infectious diseases by the synthesis and evaluation of novel mechanism-based aminoglycoside antibiotics designed to avoid common resistance determinants and to minimize the well-known side effects associated with currently available aminoglycosides.
-