Project

large nested project (SHCS); physiologically based pharmacokinetic modeling; large nested project (SHCS); drug-drug interactions; antiretroviral drugs; aging HIV population; dose adjustment

Lead
Der Fortschritt bei den HIV-Therapien hat die Morbidität und Mortalität bedingt durch HIV/AIDS in dramatischer Weise reduziert. HIV-infizierte Personen erreichen deshalb heute eine fast nicht eingeschränkte Lebenserwartung und der proportionale Anteil älterer Personen innerhalb der Gruppe der HIV-infizierten Menschen steigt stetig an. Die Behandlung der HIV-Infektion bei älteren Patienten ist komplex, weil häufig mehrere Krankheiten gleichzeitig bestehen und das Älterwerden generell mit einer Verminderung oder Verschlechterung von Organfunktionen einhergehen kann. Dies erhöht das Risiko für unerwünschte Wechselwirkungen mit HIV-Medikamenten, sodass unter Umständen der Abbau der HIV-Medikamente beeinflusst wird und eine Dosisanpassung von HIV-Medikamenten notwendig ist.
Lay summary
Es herrscht gegenwärtig ein Mangel an Daten über die Dosierungsanforderungen von HIV-Medikamenten bei betagten Personen. Die empfohlenen Dosierungen für HIV-Medikamente werden normalerweise anhand von Studien ermittelt, die auf einer mit HIV-infizierten „Standard“-Population basieren. Die veränderten Anforderungen von älteren oder gar betagten HIV-infizierten Personen wurden dabei bisher zu wenig berücksichtigt, insbesondere in Bezug auf den Medikamentenabbau. Somit können ältere Patienten, in Bezug auf die HIV-Therapie, dem Risiko einer Unter- oder Überdosierung ausgesetzt sein. Dazu kommt das erhöhte Risiko älterer Patienten von altersbedingten Komorbiditäten (welche oft zu Polypharmazie und somit zu Interaktionen zwischen den Medikamenten  [sog. DDI, drug-drug-interactions] führen). Medikamenteninteraktionen können mit einem erhöhten Risiko für Toxizität oder verminderter Wirksamkeit und nachfolgend entstehender Wirkstoffresistenz einhergehen. Die Ziele des Projektes sind a) Das Ausmass der Medikamenteninteraktionen (DDI) zwischen antiretroviralen Medikamenten und den üblicherweise verschriebenen Komedikationen bei älteren, HIV-infizierten Patienten zu untersuchen, b)  Dosierungsanpassungen mittels physiologisch (auf Körperfunktion) basiertem pharmakokinetischem (PBPK-)modelling  zu simulieren, um bestimmte DDI zu überwinden. Diese Technik ermöglicht Voraussagen über die Medikamentenwirkung auf virtuelle Patienten und  die Simulation von klinisch relevanten Szenarien. So könnten dann Dosisanpassungen bestimmte Interaktionseffekte kompensieren. Dieses Forschungsprojekt sollte zu  Richtlinien führen, wie DDI für Medikamentenkombinationen gehandhabt werden sollen. Diese Daten sind speziell relevant in der alternden HIV-Population bei der gegebenen hohen Prävalenz von Multimorbiditäten. Darüber hinaus kann dieses Projekt auch Anwendung in anderen medizinischen Gebieten finden, um Therapien für die eher gefährdete  Gruppe der betagten Patienten zu optimieren.

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Last update: 05.04.2016

Active participation

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Number	Title	Start	Funding scheme

The use of combined antiretroviral therapy has dramatically reduced the morbidity and mortality related to HIV infection. As a result, HIV-infected individuals live longer and the proportion of older individuals within the HIV infected population is constantly growing. Thus, the management of HIV infection is becoming more complex as patients encounter more age related chronic but also severe morbidities such as hypertension, diabetes, tumors or acute diseases leading to polypharmacy and consequently to potential drug-drug interactions (DDI). In addition, aging is characterized by the decline in the function of organs which may impact the pharmacokinetics of drugs and thereby the magnitude of DDI. Many HIV drugs are recognized to be “risky drugs” for clinically significant DDI. Drug interactions may be associated with a substantial risk for toxicity, decreased efficacy and subsequent emergence of drug resistance. Importantly, the recurrence of HIV replication may increase the risk of HIV transmission to seronegative partners as a viral load below the threshold of 50 copies/ ml is highly preventive of HIV transmission. For these reasons, the management of drug interactions is crucial for the care of patients. However, one of the current issues is that there are limited clinical data on DDI and therefore potential DDI are mostly predicted based on in vitro drug metabolism data.The aims of this project are a) to characterize the magnitude of DDI between antiretroviral drugs and commonly prescribed co-medications in older HIV-infected patients and b) to simulate dosage adjustments to overcome a given DDI using physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling. This technique allows prediction of drug pharmacokinetics in virtual patients using in vitro data and a mathematical description of drug distribution, thus offering the possibility to simulate clinically relevant scenarios such as DDI and the related dosage adjustments to compensate for the interaction effect. The simulations will be performed considering the impact of age on the pharmacokinetics of antiretroviral drugs and consequently their related potential to inhibit or induce co-administered drugs. The developed models will be initially validated by comparing the magnitude of simulated DDI using probe drugs to that observed in clinical studies. Subsequent clinical validations for the drug combinations of interest will include data issued from the TDM repository of the Swiss HIV Cohort Study. In addition, full pharmacokinetic profiles will be generated to validate DDI of particular interest.This research project is of particular clinical importance as it will provide guidance on how to manage DDI for drug combinations not evaluated in clinical studies. These data are particularly relevant in the aging HIV population given the high prevalence of comorbidities and/or acute complications and the related treatments which exacerbate the risk of DDI with the antiretroviral therapy. Furthermore, the findings related to this project may serve to define a comprehensive knowledge of the physiological and anatomical factors that influence drug disposition in elderly also for other drug classes. Finally, the PBPK modelling approach allows acquiring data which can support the design of clinical trials based on pharmacological priorities.