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Understanding the PROtectiVe Inflammation in DiabEtes

English title Understanding the PROtectiVe Inflammation in DiabEtes
Applicant Donath Marc Yves
Number 164240
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Departement Biomedizin Universität Basel
Institution of higher education University of Basel - BS
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.01.2016 - 31.12.2018
Approved amount 324'300.00
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Keywords (2)

Diabète; Inflammation

Lay Summary (French)

Lead
Inflammation et Diabète
Lay summary

Le diabète de type 2 (T2D) est induit par de multiples mécanismes qui contribuent à un défaut de sécrétion d’insuline et une augmentation de la résistance à l’insuline, les deux « bras » associés au développement du T2D. De manière intéressante, tous ces mécanismes diabétogènes convergent vers un mécanisme commun : la modulation de la réponse inflammatoire. Des etudes récentes ont démontrées que le traitement par des molécules anti-inflammatoires comme l’anti-TNF, antagonisme de la voie IL-1 ou l’inhibition de la voie NFKB (salsalate) améliore l’homéostasie glucidique. Etant donné l’hétérogénéité de la pathologie T2D et la complexité de la réponse inflammatoire, une meilleure compréhension des mécanismes cellulaire et moléculaires est nécessaire afin d’envisager un traitement anti-inflammatoire efficace chez l’homme. Cependant, l’inflammation n’est pas une pathologie en soit mais une manifestation de la pathologie T2D. Récemment nous avons identifiés que l’inflammation contrôlée par le facteur de transcription « interferon regulatory factor 5 » (IRF5) dans les macrophages (cellules sensitives) orchestrait une réponse inflammatoire diabétogène (Dalmas et al. Nature Medicine 2015).  En effet, l’altération de la voie IRF5 est notamment caractérisée par la modification de la réponse inflammatoire induisant la persistance d’un état métabolique sain dans l’obésité (également chez l’homme). Une caractérisation précise des évènements cellulaires et inflammatoires controllés par IRF5 est requise pour permettre une meilleure compréhension  de l’importance de cette voie dans le développement du T2D (études murines). Les objectifs du projet sont i) de révéler le rôle physiologique de l’inflammation lors d’un stress métaboliques associées au T2D (dépendant de la voie IRF5), ii) de mieux comprendre le rôle physiologique et pathologique du système immunitaire  et iii) de proposer des traitements personnalisés favorisant l’inflammation protectrice.

Direct link to Lay Summary Last update: 27.10.2015

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
166519 Physiology of pro-inflammatory cytokines and islet resident immune cells in insulin secretion 01.04.2016 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Type-2 diabetes (T2D) is promoted by multiple mechanisms that underlie a defect in insulin secretion andreduced response to insulin-stimulated glucose uptake in liver, muscle and adipose tissues, known as insulinresistance. These mechanisms include glucotoxicity, lipotoxicity, oxidative stress, endoplasmic reticulumstress and alterations of the gut microbiota. Interestingly, all of these mechanisms are associated withinflammatory response. Clinical studies have demonstrated that anti-inflammatory treatments including IL-1-antagonism, salsalate and probably TNF-antagonism improve glucose metabolism. Some anti-inflammatorytreatments may be more effective at improving insulin secretion, while others primarily enhance insulinsensitivity.Furthermore, there are different mechanisms that engage different branches of immune responseduring the course of diabetes. Given the heterogeneity of the disease and the complexity of the inflammatoryresponse, optimal anti-inflammatory strategies are a challenge and studies in humans have yielded variableresults. However, inflammation is not in itself a disease but a manifestation of a disease. It may havebeneficial effects allowing for adaptation to the metabolic stress. Increasing evidence suggests physiologicaland beneficial effects of the inflammation (called protective immune response) in the adaptive process ofincreased insulin secretion and reduced insulin resistance. A metabolic inflammatory response consists offour components: inflammatory inducers (such as nutrients), cell sensors (such as macrophages, dendriticcells), inflammatory mediators (such as T cells) and the target tissues (adipose tissue, liver and pancreas) thatare affected by inflammatory mediators. The time line of events and the molecular mechanisms thatintegrate the inflammatory response with metabolic homeostasis at the tissue and systemic levels arestill to be characterized in T2D. Recently, we discovered that inflammatory pathways controlled byInterferon Regulatory Factor 5 (IRF5) in macrophages (the sensor cells) orchestrate the immune responsetowards a pro-diabetogenic program (Dalmas et al. Nature Medicine in press). Interfering with IRF5pathways (IRF5 macrophage specific KO mice) lead to modification of the innate and adaptive responseleading to a healthier metabolic status. Extensive characterisation of the IRF5-dependent immune response isrequired for a better understanding of physiological (protective) versus pathological immune programsinvolved in T2D (mouse studies). These immune programs will also be validated in different clinicalsituations (human studies) ie: weight loss, exercise and immune-therapy (IL-6 modulation) known toimprove diabetes and reduce inflammation.The overall objective of the proposed project is to reveal the physiologic role of inflammationdependent of IRF5 pathways in the adaptation to metabolic stress linked to T2D. Understanding thephysiological and the pathological role of the immune system may allow designing personalizedtreatments promoting a beneficial immune status in patients with T2D.
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