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Pathomechanisms of ALDH7A1 (antiquitin) deficiency leading to pyridoxine-dependent epilepsy and intellectual disability

English title Pathomechanisms of ALDH7A1 (antiquitin) deficiency leading to pyridoxine-dependent epilepsy and intellectual disability
Applicant Plecko Barbara
Number 163302
Funding scheme Project funding
Research institution Universitäts-Kinderspital Zürich
Institution of higher education University of Zurich - ZH
Main discipline Paediatrics
Start/End 01.06.2016 - 30.09.2018
Approved amount 474'000.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Paediatrics
Neurology, Psychiatry

Keywords (10)

Metabolomics; Metabolic profiling; In vitro models; ALDH7A1 ; Antiquitin; Pyridoxal 5'-phosphate; pyridoxine-dependent epilepsy (PDE); Vitamin B6; Mass spectrometry; Biofluids

Lay Summary (German)

Lead
Patienten mit Vitamin B6 abhängiger Epilepsie aufgrund eines sogenannten genetisch verursachten Anti-quitinmangels sind unter hochdosierter Vitamin B6 Gabe anfallsfrei, zeigen in 75% jedoch eine deutliche Lernschwäche bzw. kognitive Beeinträchtigung. Unser Projekt will anhand neuer Analysetechniken einen breiteren Einblick in die Stoffwechselveränderungen dieser Erkrankung gewinnen, um die Unterschiede in der Langzeitprognose dieser Patienten besser zu verstehen und zusätzliche Therapieoptionen zu entwi-ckeln.
Lay summary
 

Bei Patienten mit Antiquitinmangel kommt es durch einen Defekt im Abbau der Aminosäure Lysin zum Anstau von Abbauprodukten, welche Vitamin B6 im Körper inaktivieren. Hauptsymptom sind neonatale, therapieresistente Krampfanfälle mit raschem Ansprechen auf Vitamin B6. ¾ aller Patienten leiden, unabhängig von der Art des Genfehlers und dem Alter bei Therapiebeginn, an einer kognitiven Beeinträchtigung. Als Ursache wird eine Toxizität der im Lysinabbau anstauenden Produkte vermutet. Diese Annahme lässt jedoch offen, warum ¼ der Betroffenen dennoch eine normale geistige Entwicklung aufweisen. Wir denken, dass hierbei Stoffwechselveränderungen abseits des Lysinabbauweges eine wesentliche Rolle spielen könnten.

Mittels „Metabolomics“, einem neuen, hochauflösenden Analyseverfahren von Körperflüssigkeiten, erwarten wir uns einen tieferen Einblick in die tatsächlichen Auswirkungen des Antiquitinmangels. Zusätzlich wollen wir den Antiquitinmangel in einem Zellmodell von gentechnisch manipulierten Neuronen unter standardisierten Lysin- und Vitamin B6 Konzentrationen untersuchen. Dies sollte die Identifikation weiterer krankheitsrelevanter Stoffwechselprodukte ermöglichen, um deren Herkunft und Abbauwege mittels spezieller Marker genau zu verfolgen. Die Daten der Zellstudien werden auf die Patientenproben umgelegt, um so im erweiterten Metabolomprofil Unterschiede zwischen jenen mit normaler und jenen mit abweichender kognitiver Entwicklung zu erkennen.

Der Antiquitinmangel gehört mit einer Häufigkeit von ca. 1:250.000 zu den seltenen Erkrankungen, auch „Orphan diseases“ genannt. Die Probensammlung wird daher in Zusammenarbeit mit SwissPedNet sowie internationalen Zentren erfolgen. Erkenntnisse aus diesem Projekt werden im Sinne der translationalen Forschung unmittelbar in die klinische Betreuung der Patienten einfliessen.

Schlüsselwörter

Vitamin B6 -  Epilepsie - Seltene Erkrankungen - Stoffwechsel – Metabolomics

 September 2015

Direct link to Lay Summary Last update: 08.04.2016

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
New insights into human lysine degradation pathways with relevance to pyridoxine dependent epilepsy due to antiquitin deficiency
Crowther Lisa M., Mathis Déborah, Poms Martin, Plecko Barbara (2019), New insights into human lysine degradation pathways with relevance to pyridoxine dependent epilepsy due to antiquitin deficiency, in Journal of Inherited Metabolic Disease, 6.
Disorders Affecting Vitamin B 6 metabolism
Wilson Matthew P., Plecko Barbara, Mills Philippa B., Clayton Peter T. (2019), Disorders Affecting Vitamin B 6 metabolism, in Journal of Inherited Metabolic Disease, 12.
Pyridoxine dependent epilepsy: Is late onset a predictor for favorable outcome?
de Rooy R.L.P., Halbertsma F.J., Struijs E.A., van Spronsen F.J., Lunsing R.J., Schippers H.M., van Hasselt P.M., Plecko B., Wohlrab G., Whalen S., Benoist J.F., Valence S., Mills P.B., Bok L.A. (2018), Pyridoxine dependent epilepsy: Is late onset a predictor for favorable outcome?, in European Journal of Paediatric Neurology, 22(4), 662-666.
Multiomics tools for the diagnosis and treatment of rare neurological disease
Crowther L. M., Poms M., Plecko Barbara (2018), Multiomics tools for the diagnosis and treatment of rare neurological disease, in Journal of Inherited Metabolic Disease, 41(3), 425-434.
Antiquitin Deficiency with Adolescent Onset Epilepsy: Molecular Diagnosis in a Mother of Affected Offsprings
Srinivasaraghavan Rangan, Parameswaran Narayanan, Mathis Deborah, Bürer Celine, Plecko Barbara (2018), Antiquitin Deficiency with Adolescent Onset Epilepsy: Molecular Diagnosis in a Mother of Affected Offsprings, in Neuropediatrics, 49(02), 154-157.

Abstract

The overall objective of this research project is to use metabolomics to identify pathomechanisms leading to variations in the outcome of patients with pyridoxine-dependent epilepsy due to ALDH7A1 deficiency. ALDH7A1 deficiency is a paradigm of how our limited understanding of underlying pathomechanisms leaves many patients with suboptimal clinical outcome. Pyridoxine-dependent epilepsy (PDE) has been known since 1954 but only within the last decade its molecular background has been elucidated. The majority of PDE cases is caused by a block in lysine degradation due to ALDH7A1 deficiency with the accumulation of metabolic intermediates that inactivate the essential cofactor vitamin B6 (pyridoxine; pyridoxal 5’-phosphate (PLP)). It has become obvious, that irrespective of early treatment, about 75% of ALDH7A1 deficient patients suffer from intellectual disability (IQ < 70). This statistic suggests permanent neuronal damage is caused by the accumulation of metabolic intermediates associated with impaired activity of ALDH7A1. Interestingly no firm correlation has been found between genotype, accumulation of known metabolites and intellectual outcome. We hypothesize that the variation in cognitive outcome of ALDH7A1 deficiency could be caused by crucial pathomechanisms outside of the lysine catabolic pathway, which have not been identified to date.Here we propose the use of mass spectrometry-based metabolomics to investigate the comprehensive biochemical perturbations due to ALDH7A1 deficiency.Aim 1 Generation of in vitro models of ALDH7A1 deficiency enable the comparative metabolomics of ALDH7A1 deficiency under precisely controlled experimental conditions. We will develop tissue culture models in patient derived fibroblasts, in addition to using CRISPR/Cas genome editing to generate ALDH7A1 deficient astrocyte-neuronal co-cultures.Aim 2 High-resolution mass spectrometric metabolomic analysis of in vitro models and patient biofluids will be performed by a targeted metabolomic analysis of known pathways affected in ALDH7A1 deficiency; isotopic tracers in model systems will reveal the fate of essential metabolites e.g. PLP and its products. Untargeted metabolomic analysis will reveal hitherto unrecognized pathomechanisms that may be crucial to our understanding of the variability in outcome. Metabolic profiles from the in vitro models will be compared to those of biofluids in ALDH7A1 deficient patients with normal cognitive outcome versus those with cognitive deficits as well as healthy controls.A better understanding of all crucial pathomechanisms in ALDH7A1 deficiency has the potential to improve therapeutic options and ultimately improve the long-term outcome of affected children.
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