Project

Back to overview

The role of Plakoglobin in signal transduction and cell fate of metastatic cancer cells

Applicant Aceto Nicola
Number 163249
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Departement Biomedizin Universität Basel
Institution of higher education University of Basel - BS
Main discipline Molecular Biology
Start/End 01.11.2015 - 31.03.2016
Approved amount 93'750.00
Show all

All Disciplines (2)

Discipline
Molecular Biology
Experimental Cancer Research

Keywords (6)

Metastasis; Plakoglobin; Circulating tumor cells; Cell-cell junctions; Signal transduction; Cell fate

Lay Summary (Italian)

Lead
Investigazione del ruolo di Plakoglobin nei meccanismi di trasduzione del segnale e destino cellulare di cellule di cancro metastatico
Lay summary

Più del 90% delle morti causate dal cancro sono da attribuirsi allo sviuppo di metastasi. Attualmente, I meccanismi molecolari che sono responsabili dello sviluppo di metastasi non sono chiari, e nuovi esperimenti sono necessari per comprendere a fondo gli eventi alla base di questa patologia. 

 

Cellule che si distaccano da un tumore primario ed entrano nella circolazione sanguigna sono chiamate “circulating tumor cells” (CTCs). Lo studio di CTCs nei pazienti con cancro può facilitare la compresione degli eventi che caratterizzano la progressione metastatica, e facilitare lo sviluppo di nuovi farmaci per prevenire o sopprimere lo sviluppo di metastasi. Recentemente, abbiamo individuato aggregati di cellule di cancro nel sangue (CTC-clusters) come precursori di metastasi in pazienti con cancro al seno. L’analisi molecolare di questi CTC-clusters ci ha permesso di individuare Plakoglobin, un componente di giunzioni cellulari, come la proteina responsabile del mantenimento della struttura multicellulare dei CTC-clusters (Aceto et al., Cell, 2014). La soppressione di Plakoglobin in modelli murini causa una dimunuzione di CTC-clusters e sopprime la formazione di metastasi. Attualmente, il ruolo di Plakoglobin nei meccanismi di trasduzione del segnale e destino cellulare di cellule di cancro metastatico è sconosciuto, e può rivelare nuovi bersagli per sviluppare una terapia contro I tumori metastatici.

 

In questo progetto, I nostri obiettivi principali sono:

 

1) Definire gli effetti molecolari che Plakoglobin esercita su CTCs

2) Identificare bersagli farmacologici influenzati dalla presenza di Plakoglobin

 

I risultati della nostra ricerca ambiscono a generare una nuova classe di bersagli farmacologici per sopprimere la formazione di CTC-clusters e metastasi in pazienti affetti da cancro. 

 

Direct link to Lay Summary Last update: 19.10.2015

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Name Institute

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
148361 Clusters of circulating tumor cell as critical mediators of breast cancer metastasis 01.09.2013 Advanced Postdoc.Mobility

Abstract

Breast cancer is the most common cancer in women, resulting in as many as 500,000 deaths per year worldwide. Patients with breast cancer die unequivocally because of the development of incurable distant metastases and not because of symptoms related to the primary site. Understanding the complex, yet fundamental signaling pathways influencing metastasis is critical to develop therapies tailored to this disease. The current understanding of how metastasis occurs is derived primarily from mouse models and largely dominated by the notion that single migratory cancer cells within the primary tumor can actively disseminate to distant sites and develop as metastatic deposits. Unexpectedly, our very recent study on patient blood samples has shown instead that cancer cell groupings, a.k.a. circulating tumor cell (CTC)-clusters, held together through plakoglobin-dependent intercellular junctions, can break off the primary tumor and form a metastatic lesion up to 50 times more efficiently than single migratory cancer cells (Aceto et al., Cell, 2014). These findings lead to new open questions, yet highlight a previously unappreciated and targetable mechanism of cancer dissemination. While targeting plakoglobin is a challenge given its lack of extracellular or catalytic domains, the understanding of the signaling networks regulated by plakoglobin (and more broadly, by cell-cell junctions) in metastatic cells has the potential to reveal key vulnerabilities. Currently, the role of plakoglobin in cellular signaling and cell fate is unknown, and no therapies are available to target CTC-clusters.Our preliminary results suggest that neoplastic cells are more sensitive than normal cells to plakoglobin knockdown, highlighting an exciting therapeutic window. Further, we developed first-of-a-kind human CTC-derived models of breast cancer metastasis that position us exclusively to study relevant signaling networks of rare metastatic cells. Altogether, we aim to a) define the effects of plakoglobin-dependent cancer cell clustering on signaling and cell fate, and b) identify targetable signaling nodes downstream of plakoglobin. Our research has the long-term ambition to lead to a novel class of therapeutic agents tailored to target CTC-clusters and prevent the metastatic spread of cancer.
-