Project

Discipline

partial portal vein ligation; portal hypertension; microbiota; mucosal intestinal immune system; chronic liver disease

Lead
Der Einfluss der Darmflora auf den Blutdruck und auf die Entwiklung der Blutgefässe im Bauch.
Lay summary
Die Forschung während der letzten Jahre hat unser Verständnis für die Rolle von Bakterien, die in unserem Körper leben, erheblich erweitert. Insbesondere bei chronischen fortgeschrittenen Lebererkrankungen (einschliesslich virale Hepatitiden und alkoholische oder nicht-alkoholische Fettlebererkrankung) können Komplikationen entstehen, wenn Bakterien die Darmwand durchqueren und in Richtung der Leber und anderer Organe im Körper wandern.   Die eigentlich treibende Kraft jedoch, welche zu Komplikationen bei chronisch fortgeschrittener Lebererkrankung führt, ist die portale Hypertension. Diese besteht aus einer unnatürlichen Erhöhung des Blutdrucks in der Vene welche Blut aus dem Darm in die Leber abfliessen lässt.   Wir entwickelten ein Mausmodell der portalen Hypertension, um den Beitrag der Darmmikroben zu ihrer Entstehung zu definieren. Unsere bisherige Arbeit zeigte, dass das Fehlen von Darmbakterien den Schweregrad der portalen Hypertension deutlich abschwächt. Dies wurde assoziiert mit einer verringerten Anzahl von intestinalen Blutgefässen und Paneth-Zellen, spezialisierte Zellen, die antimikrobielle Substanzen erstellen können. Eine dieser Substanzen ist als Angiogenin-4 bekannt und, zusätzlich zu ihrer antimikrobiellen Funktion, stimuliert Sie auch die Proliferation von Blutgefässen. Daher könnten Paneth-Zellen auch zur Regulierung der Darmdurchblutung beitragen, aber diese Hypothese wurde noch nicht eindeutig gezeigt.   Um diese Hypothese zu testen, werden wir die portale Hypertension und die Entwicklung von Blutgefässen in keimfreien Mäusen und Mäusen mit fehlenden Paneth-Zellen untersuchen.   Unser Modell erlaubt besonders, auch “angiogene” mikrobielle Spezies zu identifizieren, das heisst, Bakterien, die das Wachstum von Blutgefässen stimulieren können.   Die wichtigste klinische Implikation der geplanten Arbeit ist, dass die Regulierung der portalen Hypertension viel mehr direkt durch Darmbakterien moduliert werden könnte als bisher gedacht.

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Last update: 02.04.2016

Number	Title	Start	Funding scheme

Translational research has considerably expanded our understanding of the role of the gut microbiota in chronic liver disease, but is still largely limited to the complications of cirrhosis related to bacterial translocation. However, complications of cirhosis including variceal hemorrhage, ascites, hepatorenal syndrome or encephalopathy, typically occur as a consequence of portal hypertension.We therefore developed a murine gnotobiotic model of portal hypertension, to define the contribution of gut microbes to its pathogenesis. Our previous work (supported by the SNSF) revealed that the absence of intestinal microbiota significantly attenuated the degree of portal hypertension 1. This correlated with decreased mucosal vascularization, reduced numbers of Paneth cells and decreased expression of Angiogenin-4 (Ang-4). Ang-4 has a dual function not only as an antimicrobial peptide, but also as an intestinal angiogenic factor and is mainly produced by intestinal Paneth cells and colon epithelial cells.Since Paneth cells function as important epithelial sentinel cells that sense the intestinal microbial colonization status to protect epithelium and mucosa, our data suggest that their function also extends to the regulation of intestinal and splachnic hemodynamics in response to microbial stimuli. But this link has not yet been formally shown.In the presented project we plan to investigate the detailed mechanisms that link intestinal microbiota and development of portal hypertension. Our hypothesis is that intestinal microbial stimuli, through the activation of pattern recognition receptors, likely Toll-like receptor (TLR) signalling, regulate the expression of not only anti-microbial, but also angiogenic factors by Paneth cells (and possibly also by colon epithelial cells) to drive the vascular remodelling associated with portal hypertension.To test this hypothesis, we will (i) examine portal hypertension and angiogenesis in germ-free and gnotobiotic transgenic mice lacking Paneth cells, (ii) isolate Paneth cells, expose them to bacterial-derived factors and culture vascular endothelial cells with Paneth cell-conditioned medium to assess tube formation in vitro, and (iii) study the development of portal hypertension in TLR-signalling-deficient mice. Our gnotobiotic model will also permit the attempt to narrow down the minimal required microbiota complexity for the observed effect to identify particularly “angiogenetic” microbial species.The most important clinical implication of our planned work may be that the regulation of portal hypertension might be much more directly modulated by the microbiota than previously conceived.