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Glucocorticoid withdrawal and glucocorticoid-induced adrenal insufficiency: a randomized controlled multicenter trial.

English title Glucocorticoid withdrawal and glucocorticoid-induced adrenal insufficiency: a randomized controlled multicenter trial.
Applicant Rutishauser Jonas
Number 163133
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Medizinische Universitätsklinik Kantonsspital Bruderholz Universität Basel
Institution of higher education University of Basel - BS
Main discipline Clinical Endocrinology
Start/End 01.06.2017 - 31.05.2022
Approved amount 525'000.00
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Keywords (5)

Adrenal; Hypocortisolism; Glucocorticoid; Steroid; Withdrawal

Lay Summary (German)

Lead
TOASST* - Studie: Cortisolbehandlung ausschleichen oder direkt stoppen? (*“Taper Or Abrupt Steroid STop“)Cortisol ist ein Hormon aus den Nebennieren, das wichtige Stoffwechselfunktionen steuert. Cortisol-verwandte Medikamente, wie Prednison, werden zur Entzündungshemmung bei vielen Krankheiten eingesetzt, z.B. bei Rheuma oder Darmentzündungen. Diese Medikamente haben zahlreichen Nebenwirkungen, weshalb man versucht, die Behandlung so kurz als möglich zu halten. Üblicherweise wird bei gutem Ansprechen die Therapie in kleinen Schritten ausgeschlichen, aber ob dies nötig ist und wie die Dosisreduktion erfolgen soll, wurde bisher nie untersucht.
Lay summary

Ziel des Forschungsprojektes

Unsere Studie prüft  die Hypothese, dass auch nach längerer Behandlungsdauer mit Prednison das Medikament abrupt gestoppt werden darf, ohne dass dadurch ein schlechterer Verlauf resultiert. Die Teilnehmenden werden durch das Zufallsprinzip in 2 Gruppen eingeteilt. Die Prednisonbehandlung wird bei der einen Gruppe über vier Wochen ausgeschlichen und bei der anderen durch eingleich aussehendes Schein-Präparat (Placebo) ersetzt. Zur Beurteilung des Verlaufs wird während 6 Monaten in beiden Gruppen die Zeit verglichen, die verstreicht bis zum erstmaligen Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Ereignisse: Hospitalisation, Anzeichen eines Cortisolmangels, Tod, oder ungeplante Wiederbehandlung mit Prednison oder einem anderen Cortisol-ähnlichen Medikament. Es soll zudem untersucht werden, ob der in der Routine oft angewandte Synacthentest geeignet ist, das Auftreten dieser Ereginisse vorherzusagen.

 

Wissenschaftlicher Kontext

TOASST ist die erste Studie überhaupt, in der das Absetzen von Prednison mit einem Ausschleich-Schema direkt verglichen wird. Bestätigt sich die Studienhypothese, kann künftig auf die unnötige Verlängerung von Prednisonbehandlungen verzichtet werden, was angesichts des ungünstigen Nebenwirkungsprofils wünschbar wäre. Falls sich zeigt, dass das abrupte Stoppen doch Nachteile hat gegenüber dem Ausschleichen, gäbe es auch für letzteres Vorgehen erstmals eine wissenschaftlich fundierte Grundlage.

Direct link to Lay Summary Last update: 12.02.2016

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Abstract

Background:Systemic glucocorticoids are widely used to treat inflammatory, autoimmune, or malignant disorders and to prevent transplant rejection. They suppress the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis by feedback inhibition at the hypothalamic and pituitary levels. However, the duration of treatment and/or cumulative glucocorticoid dose are unreliable measures to estimate functional adrenal capacity. It is impossible to predict whether endogenous cortisol production will suffice for situations of stress in an individual patient after treatment with pharmacological glucocorticoid doses. Dynamic tests are therefore used to assess adrenal function. In clinical practice, performance in the 250 µg ACTH stimulation test is often used to decide whether a patient will need glucocorticoid cover under stressful circumstances, and whether the therapeutic agent should be tapered or can be stopped abruptly. Potential dangers of glucocorticoid deficiency include relapse of the underlying disease, more or less subtle signs and symptoms of adrenal failure, or overt adrenal crisis. Reports unequivocally linking poor clinical outcome to glucocorticoid-induced hypocortisolism are exceedingly rare, and available data that correlate biochemical test results with clinical outcome suggest that the risk of secondary adrenal failure is overestimated. We did not find any evidence from randomized controlled trials on any particular disorder elucidating i) at which daily dose glucocorticoid tapering should be initiated, if at all; ii) the superiority of one particular tapering scheme over another; or iii) the value of any particular adrenal function test in guiding further treatment or in predicting clinical outcome. Our own data from the “REDUCE” trial (JAMA 2013; 309:2223-21) in patients with acute exacerbations of COPD show that none of the patients with biochemically suppressed adrenals suffered an adrenal crisis during 6 months of follow-up. Patients with normal and failed ACTH stimulation test could not be differentiated clinically.Hypothesis:Based on these findings, we hypothesize that in patients treated with systemic glucocorticoids for various disorders, rapid termination of treatment will not result in a worse clinical outcome than a tapering regime over four weeks.Objective:To evaluate feasibility and safety of rapid termination of steroid therapy irrespective of biochemical status of the HPA axis.Study design and methods:This is a randomized, placebo-controlled, multicenter noninferiority trial, comparing rapid termination of systemic glucocorticoid treatment with a tapering regime over 4 weeks. Patients must have been treated with = 420 mg prednisone-equivalent cumulatively over = 28 days (average daily dose of = 15 mg prednisone-equivalent) to be eligible. The power of the 250 µg ACTH test to predict clinical outcome will be analyzed. Participants will be instructed about symptoms of hypocortisolism and provided with an emergency prednisone dose. Primary outcome will be time to first occurrence of hospitalization, death, initiation of unplanned systemic glucocorticoid therapy, or adrenal crisis, over a follow-up period of 6 months. To achieve a power of 80%, assuming an event rate of 40% and a drop-out rate of 15%, with an absolute increase in event rates set to 13% as tolerable noninferiority margin, 573 patients will have to be included.Relevance:This will be the first randomized controlled trial to evaluate the feasibility and safety of rapid glucocorticoid withdrawal in comparison with a tapering regime.
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