Project

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Mechanisms of central tolerance in hematopoietic stem cell transplantation

English title Mechanisms of central tolerance in hematopoietic stem cell transplantation
Applicant Krenger Werner
Number 162602
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Departement Biomedizin Universität Basel
Institution of higher education University of Basel - BS
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.04.2016 - 31.03.2019
Approved amount 440'016.00
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All Disciplines (3)

Discipline
Immunology, Immunopathology
Cellular Biology, Cytology
Molecular Biology

Keywords (8)

Hematopoietic Stem Cell Transplantation; Graft-vs.-Host Disease; Central tolerance; T Lymphocytes; Mouse; Thymus; Autoimmunity; Conditioning

Lay Summary (German)

Lead
Die Blut-Stammzelltransplantation (SZT) wird oft erfolgreich zur Behandlung von Leukämien und anderen Erkrankungen des Blutzellsystems eingesetzt. SZT Empfänger können jedoch eine chronische Autoimmunität entwickeln. Das Projekt studiert in Tiermodellen die hierfür zugrundeliegenden Mechanismen und erforscht Wege, wie ein solcher Defekt verhindert werden könnte.
Lay summary

Titel des Forschungsprojekts

Mechanismen der zentralen Toleranzinduktion in der Blutstammzell-Transplantation

Lead

Die Blut-Stammzelltransplantation (SZT) wird oft erfolgreich zur Behandlung von Leukämien und anderen Erkrankungen des Blutzellsystems eingesetzt. SZT Empfänger können jedoch eine chronische Autoimmunität entwickeln. Das Projekt studiert in Tiermodellen die hierfür zugrundeliegenden Mechanismen und erforscht Wege, wie ein solcher Defekt verhindert werden könnte. 

Inhalt und Ziele des Forschungsprojekts

Leider ist die heutige SZT Therapie immer noch mit Komplikationen verbunden. Sowohl die unverzichtbare prätransplantäre Konditionierung als auch die posttransplantäre Entwicklung einer akuten Graft-versus-Host Erkrankung (GVHD) stören unter anderem die normale Thymusfunktion, welche für die Wiederherstellung der T-Zellimmunität notwendig wäre. Zudem entwickelt ein Teil der Patienten im Nachgang der akuten GVHD eine Autoimmunerkrankung ('chronische GVHD'). Das Wissen bezüglich der Entstehung der Autoimmunität ist jedoch rar. Wir glauben, dass die Herstellung der Immuntoleranz gegenüber eigenem Körpergewebe, welche im Thymus geschieht (sogenannte "zentrale Toleranz"), durch die Konditionierung und die akute GVHD gestört ist. Das Projekt möchte diese Hypothese prüfen, die zugrundeliegenden Mechanismen erfassen und zudem Interventionen betrachten, welche die posttransplantäre zentrale Toleranz verbessern könnten.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Neben einer grundlagenwissenschaftlichen Bedeutung für die Transplantationsimmunologie könnte die Anwendung der Ergebnisse unserer Studie von klinischer Bedeutung sein, da sie auf eine Vermeidung der posttransplantären Autoimmunität abzielen. Eine Verminderung der Fallzahlen von Autoimmunerkrankungen wäre auch von ökonomischen Interesse, da diese kostenintensive Behandlungen bedingen.

Key words

Blut-Stammzelltransplantation, Konditionierung, Graft-versus-Host Erkrankung, Toleranz, Thymus, Autoimmunität

 

Direct link to Lay Summary Last update: 19.10.2015

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Sphingosine-1-phosphate Receptor-1 Agonist Averts the De Novo Generation of Autoreactive T-cells in Murine Acute Graft-versus-Host Disease
Vollmer Madeleine, Smith Philip, Bucher Christoph, Krenger Werner, Jeker Lukas T. (2021), Sphingosine-1-phosphate Receptor-1 Agonist Averts the De Novo Generation of Autoreactive T-cells in Murine Acute Graft-versus-Host Disease, in HemaSphere, 5(8), e613-e613.

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Molecular immunology, Dept. Biomedicine USB Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
- Research Infrastructure
Pediatric Immunology, Universität Basel Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Research Infrastructure

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
ASBMT (Am. Soc. for Bone Marrow Transplantation: Tandem BMT Meeting Poster S1PR1 agonism reduces the de novo generation of autoreactive T cells during experimental acute GVHD 21.02.2018 Salt Lake City, UT, United States of America Vollmer Madeleine; Krenger Werner;
UBICO (Immunology Community Basel) Individual talk The role of the S1PR1 agonist KRP203 in post-HSCT T-cell regeneration 31.10.2016 Engelberg, Switzerland Vollmer Madeleine;
SSAI Meeting 2016 Individual talk The role of S1PR1 agonism in thymus-dependent T-cell regeneration during acute GVHD 28.04.2016 Montreux, Switzerland Vollmer Madeleine;


Communication with the public

Communication Title Media Place Year
Talks/events/exhibitions Tag der Biomedizin (Univ. Basel) German-speaking Switzerland 2016

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
129838 Protecting the thymus from transplant-related toxicities 01.04.2010 Project funding (Div. I-III)

Abstract

1. Summary1.1. BackgroundTo restore immunity following hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), an efficient reconstitution of the peripheral T-cell pool is essential and relies on a de novo generation of T-cells in the recipient’s thymus. However, the thymus has been identified as a target of transplant-related toxicities stemming from the conditioning regimen and from acute graft-versus-host disease (GVHD). These toxicities hence negatively affect T-cell regeneration, giving rise to posttransplantation immune deficiency, and possibly autoimmunity. An incomplete understanding regarding the molecular and cellular mechanisms underlying post-HSCT loss and recovery of central T-cell tolerance induction in the thymus microenvironment provides the rationale for this project.1.2. Working HypothesisWe postulate that injury to the thymic stroma as a consequence of conditioning and acute GVHD is a major limiting factor responsible for T-cell immune deficiency and autoimmunity following HSCT. Protecting the thymus microenvironment from adverse effects should conversely allow for a properly selected T-cell repertoire.1.3. Specific AimsExpanding on our previous work, the present grant proposal aims to answer how central tolerance induction is affected by pre-transplantation conditioning and acute GVHD and how it may it be restored. Two specific aims are formulated:Aim 1) To assess the contribution of the TGFß pathway in limiting the re-establishment of thymic function after resolving acute GVHD.Aim 2) To investigate loss of central deletional tolerance induction during acute GVHD and the consequences for organ-specific autoimmunity.1.4. Experimental DesignDifferent clinically relevant murine transplantation models will be studied.1.5. Expected Value of the Proposed ProjectThe commonly observed immunodeficiency and autoimmune syndrome following HSCT are debilitating and often life-threatening conditions to the afflicted individual and represent economically taxing burdens on our health care system. The proposed experiments are expected to provide a better understanding of thymic epithelial injury, that is thought to impair central tolerance, and epithelial cytoprotection in general. They should hopefully also provide the basis for the design of new therapeutic strategies to protect the immune system from toxicities stemming from the pretransplant conditioning and from acute GVHD.
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