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Immunologic consequences of time-graded exposure to an 'obesity-diabetes milieu'

English title Immunologic consequences of time-graded exposure to an 'obesity-diabetes milieu'
Applicant Donath Marc Yves
Number 160766
Funding scheme Sinergia
Research institution Departement Biomedizin Universität Basel
Institution of higher education University of Basel - BS
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.08.2015 - 31.12.2018
Approved amount 1'800'000.00
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All Disciplines (4)

Discipline
Immunology, Immunopathology
Internal Medicine
Clinical Endocrinology
Pathophysiology

Keywords (4)

Immunology ; Diabetes; Inflammation; Epigenetics

Lay Summary (German)

Lead
Immunologische Konsequenzen von einer Exposition an einem „diabetischen und übergewichtigem“ Milieu
Lay summary

 

Traditionellerweise werden Metabolismus und Immunität als zwei verschiedene Entitäten mit verschiedenen Funktionen wahrgenommen: der Metabolismus reguliert die Nahrungsverteilung, die Immunität ist für die Abwehr zuständig. Dieses Konzept hat zu verschiedenen spezialisierten Forschungsgebieten mit wenig Interaktionen geführt. In den letzten Jahren hat sich jedoch gezeigt, dass bei übergewichtigen Patienten und Patienten mit Typ 2-Diabetes eine pathologische Aktivierung des Immunsystems stattfindet. Diese führt zu Versagen der Insulinproduktion und Aktionen. Aus diesem Grund wird heute der Typ 2-Diabetes auch als eine inflammatorische Erkrankung betrachtet. Neben diesen pathologischen Aspekten scheint das Immunsystem auch eine Rolle in der Physiologie des Metabolismus eine Rolle zu spielen. Andererseits scheint auch der Metabolismus die Immunzellen zu regulieren.

 

In den vorgeschlagenen Experimenten sollen nun der Zusammenhang zwischen Metabolismus (Marc Donath), Immunologie (Christoph Hess) und Epigenetik (Renato Parro) untersucht werden, um die Hypothese zu testen, dass Übergewicht und Diabetes einen Einfluss haben auf Zellen des Immunsystems, die auch epigenetisch fixieren können. Wir planen zu untersuchen, wie akut sowie chronisch ein metabolischer Stress, charakterisiert durch ein Überangebot an Nährstoffen, sich auf die metabolische Antwort, Funktion und Epigenetik von Zellen von angeborenem und adaptivem Immunsystem auswirkt. Die Mechanismen sowie auch die Reversibilität sollen untersucht werden.

Direct link to Lay Summary Last update: 24.07.2015

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Mitochondria-Endoplasmic Reticulum Contact Sites Function as Immunometabolic Hubs that Orchestrate the Rapid Recall Response of Memory CD8 + T Cells
Bantug Glenn R., Fischer Marco, Grählert Jasmin, Balmer Maria L., Unterstab Gunhild, Develioglu Leyla, Steiner Rebekah, Zhang Lianjun, Costa Ana S.H., Gubser Patrick M., Burgener Anne-Valérie, Sauder Ursula, Löliger Jordan, Belle Réka, Dimeloe Sarah, Lötscher Jonas, Jauch Annaïse, Recher Mike, Hönger Gideon, Hall Michael N., Romero Pedro, Frezza Christian, Hess Christoph (2018), Mitochondria-Endoplasmic Reticulum Contact Sites Function as Immunometabolic Hubs that Orchestrate the Rapid Recall Response of Memory CD8 + T Cells, in Immunity, 48(3), 542-555.e6.
Postprandial macrophage-derived IL-1β stimulates insulin, and both synergistically promote glucose disposal and inflammation
Dror Erez, Dalmas Elise, Meier Daniel T, Wueest Stephan, Thévenet Julien, Thienel Constanze, Timper Katharina, Nordmann Thierry M, Traub Shuyang, Schulze Friederike, Item Flurin, Vallois David, Pattou Francois, Kerr-Conte Julie, Lavallard Vanessa, Berney Thierry, Thorens Bernard, Konrad Daniel, Böni-Schnetzler Marianne, Donath Marc Y (2017), Postprandial macrophage-derived IL-1β stimulates insulin, and both synergistically promote glucose disposal and inflammation, in Nature Immunology, 18(3), 283-292.

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Prof. J. Andrew Pospisilik, Max-Planck-Institut for Immunobiology & Epigenetics Germany (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
166519 Physiology of pro-inflammatory cytokines and islet resident immune cells in insulin secretion 01.04.2016 Project funding (Div. I-III)
143922 Mechanisms of transcriptional memory in response to developmental and environmental stimuli 01.04.2013 Project funding (Div. I-III)
172848 Role of glucose and serine metabolism in regulating the CD8+ T cell memory response 01.04.2017 Project funding (Div. I-III)

Abstract

Metabolism and immunity are perceived as two distinct entities with separate functions, namely transformation of nutrients in anabolic and catabolic reactions, versus host defense. This led to independent research programs with little interactions between them. However, increasing evidence suggests that key features of the metabolic syndrome are due to a pathologic activation of the immune system. This holds true e.g. for impaired insulin secretion and action in patients with type 2 diabetes. Strikingly, some features of the metabolic syndrome persist after loss of body weight and are even transmitted vertically, pointing to a genetic or epigenetic basis.Beyond these chronic pathological aspects, the immune system may also play a role in the physiologic regulation of metabolism. In support of this notion, we observed in preliminary studies that insulin stimulates IL-1ß production selectively in M1 polarized macrophages via glucose uptake and the NLRP3 inflammasome. In this same setting an increased uptake of glucose in lymphocytes was also observed.The metabolic repertoire of immune cells dictates their function. Nutrient channels, activity of metabolic pathways, metabolic checkpoint kinases, and the regulation and epigenetic architecture of genes involved in metabolism together define the immune-metabolic repertoire. Its remodeling in activated immune cells sustains increased cellular bioenergetic requirements. Beyond ATP, however, we, and others, recently identified important non-bioenergetic functions of metabolic adjustment in immune cells, operative e.g. via epigenetic and post-transcriptional mechanisms.Here we propose to link metabolism (Marc Y Donath), immunology (Christoph Hess) and epigenetics (Renato Paro) to test the hypothesis that an 'obesity-diabetes milieu' affects and imprints macrophage- and T cell-functions in a time-graded manner. We will comprehensively define how acute vs. chronic nutritional stress impacts (i) the metabolic repertoire, (ii) function and (iii) the epigenetic landscape of innate and adaptive immune cells; and assess mechanisms of reversibility of epigenetic marks imprinted by over-nutrition.
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