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Role of Foxa1 in central regulation of physical activity and sexual maturation

English title Role of Foxa1 in central regulation of physical activity and sexual maturation
Applicant Stoffel Markus
Number 160317
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Molekulare Gesundheitswissenschaften Departement Biologie ETH Zürich
Institution of higher education ETH Zurich - ETHZ
Main discipline Neurophysiology and Brain Research
Start/End 01.04.2015 - 30.09.2018
Approved amount 930'000.00
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Keywords (4)

Sexual maturation; Metabolism; Foxa1; Locomotion

Lay Summary (German)

Lead
Foxa1 ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor in Neuronen des subthalamischen Nukleus, einer Hirnregion, die von zentral er Bedeutung für die Grundlagen- und klinische-neurologische Forschung ist, da sie eine wesentliche Bedeutung für normale Bewegungsabläufe und für die Therapie von Patienten mit Parkinson-Krankheit hat. Ziel dieses Forschungsprojektes ist es die Bedeutung von Foxa1-positiven Neuronen im STN hinsichtlich physiologischer Funktionen, anatomischer, elektrophysiologischer und molekularer Eigenschaften, sowie im Verhalten, Stoffwechsel und bei der sexuelle Reifung zu untersuchen.
Lay summary

Der Forschungsantrag "Regulation und Funktion von Forkhead Transkriptionsfaktoren A1 und A2 im Stoffwechsel" wird mit drei Schwerpunkten fortgeführt: Ziel 1 ist es, die im Erstantrag beschrieben Studien abzuschließen und Acetylierung-defiziente und -mimetische Knock-in Mutanten von Foxa2, die nüchterne und gefütterte Zustände nachahmen, abzuschliessen. Ziele 2 und 3 dieses Fortsetzungsantrags sind es die Funktion von Foxa1 sowohl im sich entwickelnden als auch im ausgewachsenen Gehirns, insbesondere dem Nucleus subthalamicus (STN) und dem Nucleus prämammillaris ventralis (PMV), zu beleuchten. Foxa1 ist sehr stark in Neuronen des STN exprimiert, einer Region, die von zentraler Bedeutung für die Grundlagen- und klinische-neurologische Forschung ist, da diese eine wesentliche Bedeutung  für normale Bewegungsabläufe und für die Therapie von Patienten mit Parkinson-Krankheit ist. So können tiefe und hochfrequente  Hirnstumulierungen des STN therapeutisch genutzt werden um Symptome wie Tremor, Steifheit und Bewegungsarmut zu verbessern. Allerdings besteht Unklarheit darüber, wie der STN die Bradykinese beeinflusst: Sowohl aktivierende als auch inaktivierende Theorien sind diesbezüglich aufgestellt worden, welche respektive durch Übererregung-Studien und Experimenten mit bilaterale Läsionen unterstützt werden. Heterogene Zellpopulation im STN, charakterisiert durch eine einzigartige Genexpression, molekularer Funktionen sowie Projektionen zu unterschiedlichen Hirnregionen (z.B. Globus pallidus, Substantia nigra, Nucleus accumbens) könnten eine Erklärung für diese verschiedenartigen physiologischen Effekte (Bewegung, Balance, kognitive Funktionen) sein, die durch den STN vermittelt werden. In diesem Forschungsprojekt werden wir die Bedeutung von Foxa1-positiven Neuronen im STN hinsichtlich physiologischer Funktionen, anatomischer, elektrophysiologischer und molekularer Eigenschaften, sowie im Verhalten,  Stoffwechsel und bei der sexuelle Reifung untersuchen.

 

 

 

Direct link to Lay Summary Last update: 23.05.2015

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Foxa1 is essential for development and functional integrity of the subthalamic nucleus
Gasser Emanuel, Johannssen Helge C., Rülicke Thomas, Zeilhofer Hanns Ulrich, Stoffel Markus (2016), Foxa1 is essential for development and functional integrity of the subthalamic nucleus, in Scientific Reports, 6(1), 38611-38611.

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Prof. Ulrich Zeilhofer Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
- Exchange of personnel

Communication with the public

Communication Title Media Place Year
Media relations: print media, online media Interview: ‘So hungert man sich gesund’ von Anke Fossgreen, in ‘Wissen’, Tages-Anzeiger Tagesanzeiger German-speaking Switzerland 2017

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
164093 A platform for quantitative genomic single cell analysis 01.01.2016 R'EQUIP
141209 Regulation and Funktion des Forkhead Transkriptionsfaktors FoxA1/2 im Stoffwechsel 01.04.2012 Project funding (Div. I-III)
141209 Regulation and Funktion des Forkhead Transkriptionsfaktors FoxA1/2 im Stoffwechsel 01.04.2012 Project funding (Div. I-III)

Abstract

The continuation proposal of the grant entitled “Regulation and function of forkhead transcription factors A1 and A2 in metabolism“ will proceed with three lines of investigations: The first aim is to complete the studies outlined in the previous application and metabolically characterize acetylation-deficient and mimics knock-in mutants of Foxa2 that mimic fated and fed states. Aims 2 and 3 of the continuation proposel will focus on the role of Foxa1 in the the developing and the adult brain, specifically the subthalamic nucleus (STN) and ventral premammillary nucleus (PMV). Foxa1 is highly expressed in neurons of the STN, a structure that is of prime important for basic and clinical neurological research, since it plays a critical role in locomotion and in therapy of patients with Parkinson’s disease, where high frequency stimulation improves symptoms of tremor, rigidity, and slowness of movement. However, there is uncertainty of how the STN affects bradykinesis: Both activation and inactivation hypothesis have been proposed, which are supported by hyperexcitation studies and bilateral lesion experiments, respectively. A heterogenous cell population in the STN characterized by distinct gene expression and function as well as projections of the STN to multiple regions (i.e. globus pallidus, substantia nigra pars reticulata (SNr), nucleus accumbens) may explain the different physiological contribution (movement, gait , balance, cognitive functions). In this application we will study Foxa1’s role in the STN with regard to functional, anatomical, electrophysiological and molecular properties, as well as in behaviour, metabolism and sexual maturation.
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