Foxa1 ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor in Neuronen des subthalamischen Nukleus, einer Hirnregion, die von zentral er Bedeutung für die Grundlagen- und klinische-neurologische Forschung ist, da sie eine wesentliche Bedeutung für normale Bewegungsabläufe und für die Therapie von Patienten mit Parkinson-Krankheit hat. Ziel dieses Forschungsprojektes ist es die Bedeutung von Foxa1-positiven Neuronen im STN hinsichtlich physiologischer Funktionen, anatomischer, elektrophysiologischer und molekularer Eigenschaften, sowie im Verhalten, Stoffwechsel und bei der sexuelle Reifung zu untersuchen.
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Der Forschungsantrag "Regulation und Funktion von Forkhead Transkriptionsfaktoren A1 und A2 im Stoffwechsel" wird mit drei Schwerpunkten fortgeführt: Ziel 1 ist es, die im Erstantrag beschrieben Studien abzuschließen und Acetylierung-defiziente und -mimetische Knock-in Mutanten von Foxa2, die nüchterne und gefütterte Zustände nachahmen, abzuschliessen. Ziele 2 und 3 dieses Fortsetzungsantrags sind es die Funktion von Foxa1 sowohl im sich entwickelnden als auch im ausgewachsenen Gehirns, insbesondere dem Nucleus subthalamicus (STN) und dem Nucleus prämammillaris ventralis (PMV), zu beleuchten. Foxa1 ist sehr stark in Neuronen des STN exprimiert, einer Region, die von zentraler Bedeutung für die Grundlagen- und klinische-neurologische Forschung ist, da diese eine wesentliche Bedeutung für normale Bewegungsabläufe und für die Therapie von Patienten mit Parkinson-Krankheit ist. So können tiefe und hochfrequente Hirnstumulierungen des STN therapeutisch genutzt werden um Symptome wie Tremor, Steifheit und Bewegungsarmut zu verbessern. Allerdings besteht Unklarheit darüber, wie der STN die Bradykinese beeinflusst: Sowohl aktivierende als auch inaktivierende Theorien sind diesbezüglich aufgestellt worden, welche respektive durch Übererregung-Studien und Experimenten mit bilaterale Läsionen unterstützt werden. Heterogene Zellpopulation im STN, charakterisiert durch eine einzigartige Genexpression, molekularer Funktionen sowie Projektionen zu unterschiedlichen Hirnregionen (z.B. Globus pallidus, Substantia nigra, Nucleus accumbens) könnten eine Erklärung für diese verschiedenartigen physiologischen Effekte (Bewegung, Balance, kognitive Funktionen) sein, die durch den STN vermittelt werden. In diesem Forschungsprojekt werden wir die Bedeutung von Foxa1-positiven Neuronen im STN hinsichtlich physiologischer Funktionen, anatomischer, elektrophysiologischer und molekularer Eigenschaften, sowie im Verhalten, Stoffwechsel und bei der sexuelle Reifung untersuchen.
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