Project

Discipline

induced-pluripotent stem cells; multiple sclerosis; T lymphocytes; antigen-presenting cells; B lymphocytes; cytokines

Lead
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurologique se traduisant par une démyélinisation et une perte axonale. C’est la deuxième cause d’invalidité neurologique chez les jeunes. Ces dernières années ont été marquées par de grands progrès thérapeutique, cependant une véritable cure de la SEP n’existe pas encore, ce qui témoigne de notre connaissance partielle de la complexité de cette maladie. Les lymphocytes T jouent un rôle important dans la constitution des plaques. Toutefois, on ne sait pas i) ce qui active ces lymphocytes T ii) ni quelles sont leur(s) cible(s) au niveau cérébral. Une des raisons principales expliquant ce manque de connaissance est que le cerveau est difficilement accessible. Il est donc crucial i) d’identifier les acteurs situés en amont de l’activation de ces lymphocytes T et ii) de mieux définir ce qui se passe en aval. Pour ce faire, nous voulons modéliser l’interaction entre les effecteurs (lymphocytes T) et les cibles (cellules cérébrales).
Lay summary
Contenu et objectifs du travail de recherche : Dans des travaux préliminaires, nous avons pu montrer que les lymphocytes B jouent un rôle prédominant dans la présentation antigénique aux lymphocytes T. Ces données suggèrent que les lymphocytes B ne seraient pas cantonnés à des cellules productrices d’anticorps, mais joueraient aussi un rôle dans l’activation des lymphocytes B. Parallèlement, nous sommes en train de développer au sein de notre laboratoire la capacité de produire des cellules cérébrales in vitro, dérivées de patients souffrant de SEP. En effet, nous avons appris la technologie des cellules souches pluripotentes induites, décrite récemment par Yanekawa. Cette technologie permet de reprogrammer des cellules somatiques (cellules mononuclées du sang ou fibroblastes) en cellules souches pluripotentes, puis à partir de celles-ci, les différencier dans des cellules à choix, en particulier des neurones, astrocytes ou encore oligodendrocytes. Cet outil permet donc d’ouvrir une fenêtre pour étudier non seulement ce qui se passe dans le sang des patients SEP (périphérie), mais aussi ce qui se passe dans le cerveau (organe cible). Dans ce projet, nous allons donc Poursuivre l’étude du rôle des lymphocytes B en tant que cellules activatrices des lymphocytes T (amont) Caractériser les effets de différentes cytokines ou lymphocytes sur les cellules cérébrales dérivées de cellules souches induites (aval) Contexte scientifique et social du projet de recherche : Nous sommes convaincus que ces expériences innovantes, intégrant différents systèmes (immunologique et nerveux), permettront de décloisonner la recherche sur la SEP chez l’humain. Nous nous attendons à ce que ces expériences i) élucident certains mécanismes complexes de la SEP et ii) permettent, à terme, de tester des molécules neuro-protectrices sur ces cellules nerveuses dérivées de patients souffrant de SEP.

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Last update: 16.04.2015

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Self-organised

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Multiple sclerosis (MS) is the most common cause of neurological disability in young adults following trauma. Several immunomodulatory drugs, possibly slowing MS progression, are now available. However, there is no cure for the disease. This situation most likely reflects the fact that one does not know precisely the cause(s) of MS. Important improvement has been obtained in the understanding of the function of individual actors of the immune response. For instance, it is well established that T cells are key features in MS pathogenesis. Yet, the mere characterization of a single cell type will not allow obtaining a comprehensive view of the complex immunopathogenesis of MS. Such integrative studies can of course be better realized in the experimental autoimmune encephalomyelitis animal model (EAE) of MS, but EAE certainly does not recapitulate all the aspects of MS. Yet, relatively little has been done, in human MS, to attempt at understanding the interaction between the different immune actors. Another major limitation when one try to understand the pathogenesis of this disease is the very limited access to the central nervous system (CNS), which is though where the disease takes place. Recently, to examine what stands upstream from T cell activation, we have studied in detail the phenotype and activation level of different antigen-presenting cells (B cells and monocytes). We found that, as compared to control subjects, the ex-vivo profile of B cells of MS patients was characterized by enhanced antigen presenting capacities and decreased basal secretion of major cytokines (IL-6, TNF-? and IL-1?). These data suggest that B cells of MS patients may significantly influence the phenotype and activation profile of T cells. In parallel, to eventually obtain a chance to look at what stands downstream from T cell activation, i.e. what happens in the CNS, we have developed the induced-pluripotent stem cells (iPSC) technology in our Lab, in collaboration with the Lab or Prof. Nicole Déglon. Such a tool opens a broad new field of investigations in human MS. Indeed, among other things, it will allow us to study the interaction of activated T cells with autologous CNS target cells or to test the effect of cytokines on CNS cells. For instance, we have gathered promising preliminary data suggesting that IL-22 may have protective function on astrocytes and look forward to assess this molecule on CNS cells derived from MS patients. Specifically, to explore what stands upstream and downstream from T cell activation, we will:AIM I. Assess the antigen-presenting role of B cells to T cells in MS: the upstream partAIM II. Study the effects of T cells and cytokines on autologous CNS cells: the downstream partWe believe that these innovative experiments, integrating different systems, will not only allow to decipher the immunopathogenesis of MS, but also have the potential to lead to the discovery of neuroprotective treatments.