Project

Innate Immunology; Intracellular Signaling Pathways; Gap junction communication

Lead
Das angeborene Immunsystem hat vielfältige Strategien entwickelt um Pathogene zu bekämpfen. Die Koordination dieser Abwehrreaktion erfordert eine präzise Regulation der einzelnen Immunzellen untereinander. Das Ziel dieses Projektes ist zu untersuchen inwiefern die direkte Kommuniation einzelner Zellen über Gap Junctions den Prozess einer angeborenen Immunantwort beeinflusst.
Lay summary
Die Fähigkeit einzelnen Zellen untereinander Informationen auszutauschen und miteinander zu kollaborieren ist grundlegend für jede Immunantwort multizellulärer Organismen. Bei der Koordination dieses Informationsaustausches sind verschiedene Zytokine und Chemokine beteiligt, die von Zellen im Rahmen einer Infektion produziert werden. Zytokine, wie z.B. die Typ I Interferone, können über parakrine Signalwege benachbarte Zellen über stattfindenden Infektionen mit Pathogen informieren. In den letzten Jahren sind viele Rezeptoren und deren Signalwege beschrieben worden, die die Erkennung von Pathogen mit der Sekretion von Zytokinen in Zusammenhang bringen. Im Hinblick auf die Produktion von Typ I Interferonen hat sich dabei die Erkennung von Nukleinsäuren durch intrazelluläre Sensoren als ein zentraler Mechanismus herauskristallisiert. So wurde gezeigt, dass das Vorkommen intrazellulärer DNA einen Rezeptor namens zyklische GMP-AMP Synthase aktiviert, der daraufhin die Synthese des sekundären Botenstoffes zyklische GMP-AMP (GAMP) vorantreibt. Zyklisches GAMP bindet an den Zweitrezeptor STING was schließlich die Transkription verschiedene antiviraler Zytokine einleitet. Vor kurzem haben wir einen neuen Mechanismus entdeckt über den sich eine antivirale Immunantwort ausbreiten kann. Dabei haben wir festgestellt, dass zyklisches GAMP durch direkten Zellkontakt via Gap Juntions an benachbarte Zellen weitergegeben werden kann und in diesen eine Immunreaktion provoziert. Wir nehmen an, dass diese Art der interzellulären Kommunikation eine wichtige Funktion bei der Immunabwehr verschiedener Pathogen spielt und wir vermuten, dass weitere Rezeptoren des Immunsystems über die Fähigkeit verfügen Information über Gap junctions auszutauschen. Ein detailliertes Wissen darüber wie der interzelluläre Informationsaustausch abläuft ist nicht nur wichtig um das angeborene Immunsystem als Ganzes besser zu verstehen, sondern könnte auch dazu beitragen neue Therapiekonzepte für Infektionskrankheiten zu entwickeln.

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Last update: 24.11.2014

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The innate immune response of multicellular organisms relies on the extraordinary capability of cells to collaborate via cell-to-cell communication. The coordination of cellular collaboration is primarily attributed to cytokines and chemokines, which are being secreted by pathogen-infected cells. Cytokines, such as type I interferons (IFNs), can alert non-infected cells to anticipate pathogen challenge through paracrine signaling. Moreover, cytokines serve to instruct specialized immune cells to contain and eradicate microbial infection. Several receptors and signaling pathways have been identified that connect pathogen sensing with the production of cytokines, with the cytosolic sensing of nucleic acids being exquisitely important for the activation of type I IFNs. Intracellular DNA is sensed by the nucleotidyltransferase cGAS, which catalyzes the synthesis of the 2nd messenger cGAMP. This molecule in turn activates the ER-resident receptor STING to induce the transcriptional up-regulation of type I IFNs and to promote an antiviral state. Recently, we have identified a novel mechanism, whereby antiviral immunity is transferred to non-infected cells in the absence paracrine signaling. Specifically, we have demonstrated that upon DNA sensing cGAS-produced cGAMP shuttles to bystander cells, where it confers antiviral immunity in a STING-dependent manner. We hypothesize that this particular route of intercellular communication serves an important role in antimicrobial immunity and we speculate that similar concepts apply to other pattern recognition receptor (PRR) signaling pathways. The goals of this proposal are to address the functional relevance of horizontal cGAMP transfer during DNA-virus infection and to characterize novel host factors involved in the regulation of this mechanism. We will also screen additional PRR-systems for their capability to regulate innate immune responses by mechanisms relying on gap junction communication. A detailed knowledge of PRR-triggered intercellular signalling mechanisms will not only be a critical step towards a global understanding of the innate immune response to pathogens but could also provide novel concepts for the treatment of infectious diseases.