Project

Discipline

cancer-associated fibroblasts; Notch signaling; head and neck cancer; local recurrence

Lead
Le cancer de la sphère ORL est une maladie hétérogène et agressive qui se développe dans les voies aérodigestives supérieures. En dépit des progrès récents dans l’approche thérapeutique, la récidive locale et régionale chez les patients atteints d’un cancer de la sphère ORL reste un sérieux problème clinique, puisque qu’elle est responsable de la majorité des échecs thérapeutiques. Par conséquent, un des enjeux scientifiques est de comprendre les mécanismes responsables de la récidive locale et régionale, et de développer de nouvelles approches thérapeutiques afin de prévenir la récidive tumorale.
Lay summary
La diffusion des cellules tumorales vers le tissu sain entourant la tumeur constitue un des facteurs responsables de la récidive tumorale. De nouvelles évidences ont suggéré qu’une telle diffusion des cellules, aussi appelée invasion, est dépendante de l’interaction entre les cellules tumorales et les cellules avoisinant la tumeur, et de manière plus spécifique avec les fibroblastes associés à la tumeur (CAFs). Il a été démontré que l’accumulation des CAFs corrèle avec un pronostic non favorable dans divers cancer épithéliaux, tel que le cancer tête et cou. De ce fait, une meilleure connaissance de l’interaction entre les cellules tumorales et les CAFs est une condition préalable pour le développement de nouvelles stratégies anti-tumorales afin de cibler simultanément les cellules tumorales et les CAFs. Dans notre projet, nous allons étudier le rôle des molécules liées à la voie signalisation Notch ainsi que celui du récepteur à domaine discoïdine lors de l’interaction cellulaire entre les cellules tumorales et les CAFs, et examiner de manière plus spécifique leurs rôles dans le processus d’invasion cellulaire et de récidive tumorale après un traitement chirurgical. Nous espérons que ces résultats augmenteront les connaissances sur les mécanismes d’invasion dans les cancers tête et cou et permettront l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.

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Last update: 09.07.2014

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Head and neck cancer (HNC) is one of the most commonly diagnosed cancers worldwide. Loco-regional control, particularly the control at the primary tumor site, is an important prognostic factor for survival and clinical evidence has emerged that such local control depends greatly on an invasive phenotype of the primary cancer. In the recent years it became clear that cancer-associated fibroblasts (CAFs) are intimately involved in HNC progression and that their density and localization predict the aggressiveness of the disease and potential failure in the loco-regional control. Hence, we hypothesized that invasion and thus local control of HNCs may be related to CAFs in the proximity of the HNCs. We plan to address the three following aims in this study: Firstly, based on a membrane-enriched proteomic analysis of CAFs and tumor cell lines, established from clinical samples, we plan to correlate selected CAF-associated proteins with clinico-pathological characteristics. Secondly, based on our initial findings of an expression of NOTCH2 and the receptor tyrosine kinase DDR2 on the CAFs, we aim to investigate the role of these two proteins in the tumor-supportive function of CAFs. Finally, we will use our recently established xenogeneic and syngeneic orthotopic mouse models that specifically reconstitute the biological behavior of human HNC and in vitro co-cultures of patient-derived CAFs with HNC cells to demonstrate an in vivo effect of the functional circuitries between CAFs and tumor cells on tumor recurrence after surgical resection. Altogether, we plan to explore if modulation of CAFs and their interaction with tumor cells will reduce cancer cell invasion and prevent post-surgical HNC recurrence.