Project

Discipline

store-operated calcium influx; TH17 lymphocytes; keratinocytes; insulin resistance; psoriasis

Lead
Psoriasis ist eine häufige, chronisch-entzündliche Hautkrankheit. Sie beeinträchtigt nachhaltig die Lebensqualität der Betroffenen sowie deren Lebenserwartung. Letzteres wird durch weitere Krankheiten verursacht (z.B. das metabolische Syndrom), die häufig mit Psoriasis assoziiert sind. Die Integration wesentlicher Befunde aus unterschiedlichen Bereichen der biomedizinischen Forschung hat das Verständnis für die Pathogenese der Psoriasis sowie deren Assoziation mit weiteren Erkrankungen verbessert. Dieser Fortschritt leitet eine qualitative Verbesserung der Patientenversorgung weg von primär Symptom-orientierten Therapien hin zu einem umfassenden Langzeit-Management dieser bisher unheilbaren Krankheit ein.
Lay summary
Inzwischen ist bekannt, dass intensive Interaktionen zwischen Zellen des angeborenen und des erworbenen Immunsystems stattfinden. Daraus resultiert eine funktionelle Veränderung auch organständiger Zellen (z.B. in der Haut), die sich ihrerseits auf das Immunsystem auswirkt. Ziel dieses Projektes ist zu verstehen, wie chronische Entzündung in organständigen Zellen einen Zustand der Resistenz gegenüber Insulin induziert, einem Botenstoff, der bisher in erster Linie im Zusammenhang mit metabolischen Erkrankungen wie Diabetes mellitus untersucht wurde. Diese Insulinresistenz erklärt nicht nur viele der Psoriasis-typischen Hautveränderungen, sondern sie wirkt sich auch auf die Funktion des Immun- und des kardiovaskulären Systems aus. Zusätzlich beeinflussen weitere Mediatoren wie z.B. Kalzium die Zellfunktion. Dieses Projekt beleuchtet speziell die Interaktion zwischen Immun- und Hautzellen und fokussiert dabei auf Faktoren (die Familie der Interleukin 17 Mediatoren und den Kalziumkanal Orai1), für die bereits erste Hinweise auf eine Relevanz bei einem klinisch gut definierten Krankheitsbild vorliegen, nämlich der Psoriasis.     Dies ist ein translationelles Projekt: Die Wechselwirkungen zwischen scheinbar unabhängigen pathogenetischen Prozessen sollen aufgeklärt werden. Da dies am Beispiel einer häufigen Krankheit erfolgt und die meisten beteiligten Faktoren potenzielle Ziele für innovative Therapien darstellen, sind die Ergebnisse von direkter klinischer Bedeutung, speziell für die Behandlung der Psoriasis, potenziell aber auch für Patienten mit anderen chronisch-entzündlichen Krankheiten.

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Last update: 31.03.2014

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Self-organised

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Psoriasis is a common skin disease, characterized by cutaneous inflammation and hyperproliferation as well as altered differentiation of keratinocytes. Understanding psoriasis pathogenesis advances through integration of key findings in different fields of research. It is now clear that an intense cross-talk takes place between cells of the adaptive as well as the innate immune system, affecting also the functional state of resident cells of the skin, namely endothelial cells and keratinocytes, which in turn feed back to immune cells. Furthermore, there is consensus regarding the central role of TH17 cells. Inflammation-induced insulin resistance attracts more and more attention as a mechanism explaining both endothelial dysfunction (and thus cardiovascular comorbidities) as well as “epithelial dysfunction” (and thus much of psoriasis’ epidermal phenotype). Finally, store-operated calcium entry is now known to be important for both T-cell and keratinocyte function. The proposed project intends to help integrating these novel findings by analysing in detail the interplay of TH17 cells and keratinocytes through all IL-17 isoforms with emphasis on Orai1-mediated store-operated calcium entry and insulin resistance. The specific aims are as follows:•Ex vivo mapping of cells producing IL-17 isoforms, expressing IL-17 receptors, and Orai1 expression in healthy and diseased human skin •In vitro analyses of effects mediated by IL-17 isoforms on the functional state of keratinocytes•In vitro characterization of the main signaling pathways and molecules involved in IL-17 mediated effects in T-cells and keratinocytes •In vitro analysis of Orai1 expression and function in skin- and blood-derived TH17•In vitro analyses on the impact of Orai1-mediated calcium influx on insulin receptor signalling in keratinocytes•In vivo analyses on therapeutic effects of inhibiting store-operated calcium influx in mouse models of cutaneous inflammation/psoriasis The results are of direct clinical importance, as TH17 cells, IL-17, Orai1 and kinases involved in insulin receptor signaling are all valid targets for innovative therapeutic strategies in inflammatory disorders in general and psoriasis in particular.