Project

Discipline

immune response; neutralization; HIV; vaccine; large nested project (SHCS)

Lead
Wie sich breit wirksame und hochpotente Antikörper mit Hemmwirkung gegen HIV im infizierten Patienten entwickeln.
Lay summary
In diesem Projekt haben wir es uns zum Ziel gesetzt, die Entwicklung sogenannter broadly neutralizing Antibodies (bNAbs) gegen HIV, also Antikörpern, die breite und hochwirksame, hemmende Aktivität gegen verschiedenste HIV Stämme aufweisen, im infizierten Patienten zu studieren. Neutralisierende  Antiköper sind von grossem Interesse, da sie die Grundlage für einen wirksamen Impfstoff gegen HIV bilden. Wir haben die Möglichkeit für unsere Studien die umfangreiche Daten- und Probenbank (Biobank)  der Schweizerischen HIV Kohorten Studie (SHCS) zu nutzen. Teilnehmer an diese Studie haben über die letzten mehr als 25 Jahre in anonymisierter Form Blutproben gespendet, die für bestimmte Forschungsvorhaben zur Verfügung stehen. Zusätzlich sind ebenfalls in anonymisierter Form Angaben zum Krankheitsverlauf und eine Vielzahl anderer Parameter betreffend der HIV Infektion der Teilnehmer verfügbar, die in unserem Fall eine gezielte Analyse der Parameter erlauben, die an der Bildung effizienter Antikörper mit Hemmwirkung gegen HIV, den bNAbs,  beteiligt sind. Dazu werden wir knapp 4000 Proben von Teilnehmern der SHCS Studie auf das Vorhandensein von bNAbs untersuchen. Die Antikörper werden in ihrer Reaktivität charakterisiert und die Antikörper von zehn Patienten mit der höchsten Hemmwirkung an Plasmaantikörpern kloniert. Ein spezifischer Schwerpunkt unserer Analysen wird auf die Charakterisierung der Antikörper gelegt, die eine bestimmte Region im HIV Hüllportein, die sogenannte membrane proximal external region (MPER), gerichtet sind. Diese Antikörper wären ein idealer Ausgangspunkt für einen Impfstoff da sie sehr breit wirksam sein können, d.h. alle genetischen Varianten von HIV erkennen können. Derzeit weiss man aber noch nicht wie diese Antikörper überhaupt entstehen können. Durch eine umfassende Studie dieser Antikörper in einer grossen Anzahl von Patienten hoffen wir Parameter definieren zu können, die die Entwicklung dieser Art von Antikörpern ermöglichen.

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Last update: 14.04.2014

Active participation

Number	Title	Start	Funding scheme

Building on recent discoveries in the HIV antibody field, we propose here to conduct a systematic screen for broadly neutralizing antibody (bNAb) activity elicited during HIV infection using the extensive sample and data collection of the Swiss HIV Cohort Study. By assessing the neutralization breadth in approx. 3800 closely monitored individuals at different disease stages spanning the HIV infection of the past 25 years, we will have a unique possibility to address many aspects of neutralizing antibody evolution in HIV infection that urgently await clarification. In order to learn why bNAbs are so rarely induced in natural infection and to unravel how to induce them by vaccination, we need to identify and characterize more bNAbs, define their ontogeny, study their evolution over time and ideally, derive alongside information on the co-evolving viral envelope gene. A main goal of our study is to obtain insights why bNAb induction is generally rare in HIV infection. The comprehensive patient data and specimen that are available within the investigated patient cohorts will empower our study to perform extended systematic and longitudinal analyses that go beyond a mere frequency analysis of antibody responses and have the possibility to confirm and to rule out potential viral, host and disease linked co-factors of bNAb induction.Aim A focusses on the screening of the cohort for patients with broadly neutralizing plasma activity, determination of their binding antibody profiles and prediction of the recognized neutralization epitopes. This large screen is possible due to recent technical advances in the antibody discovery field that we will employ here, in particular a combination of high-throughput neutralization and binding antibody assays and computational prediction algorithms which allows to retrieve neutralizing antibody epitope information directly from plasma analysis. Finally, and most importantly, these data will be utilized to probe association of bNAb induction with viral, host and disease parameters. Within Aim B we propose to clone bNAbs from patients with top neutralizing activity in plasma and to study the ontogeny of these antibodies longitudinally alongside the autologous virus strain. Aim C focusses specifically on MPER specific antibodies. Here we seek to explore the factors that are associated with induction of this type of antibodies and to study their potential association with viral, host and disease factors. A particular emphasis will be on investigating the frequencies and phenotype of IgG1 and IGG3 MPER responses, as the MPER specific bNAbs are all of the otherwise amongst HIV envelope antibody uncommon IgG3 subclass. Secondly, we will investigate a potential association with autoreactive antibodies induced during HIV infection as several MPER antibodies are described to be strongly autoreactive. An in depth analysis of which viral, host and disease factors allow the emergence of bNAbs as we propose to conduct here is critical to harness these types for antibodies for vaccines.