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Red blood cell survival in patients with renal failure - assessment and therapy modelling implications

English title Red blood cell survival in patients with renal failure - assessment and therapy modelling implications
Applicant Uehlinger Dominik Emanuel
Number 150028
Funding scheme Project funding
Research institution Respiratory Medicine Department Universitätsklinik Inselspital
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Clinical Pharmacology
Start/End 01.01.2014 - 31.12.2016
Approved amount 91'250.00
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All Disciplines (3)

Discipline
Clinical Pharmacology
Clinical Pathophysiology
Internal Medicine

Keywords (12)

dialysis; red blood cell lifespan; erythropoiesis; renal failure; erythropoietin; anemia; pharmacodynamics; mathematical modelling; pharmacokinetics; carbon monoxide; breath test; erythropoesis stimulating agents

Lay Summary (German)

Lead
Erythropoietin wird in den Nieren gebildet und steuert die Produktion von roten Blutkörperchen. Patienten mit fortgeschrittenem Nierenversagen leiden an Blutarmut und benötigen für eine ausreichendeBlutproduktion entweder Erythropoietin oder verwandte Substanzen (Erythropoiese stimulierende Agenzien [ESA]). Grosse, kontrollierte Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion der optimale Hämoglobinspiegel in einem schmalen Bereich zwischen 11 und 12 g/dL liegt.
Lay summary

 

Inhalt und Ziel des Forschungsprojekts

Der angestrebte, optimale Hämoglobin Zielbereich für nierenkranke Patienten ist zwar heute generell akzeptiert, aber sowohl das Erreichen wie auch das Verweilen in diesem Zielbereich sind unter einer Therapie mit ESA schwierig. Gemessene Hämoglobinspiegel hängen nicht nur vom Ausmass der Produktion von roten Blutkörperchen ab, sondern auch von deren Lebensdauer. Diese ist bei nierenkranken Patienten unterschiedlich und in der Regel verkürzt.

Wenn rote Blutkörperchen zugrunde gehen, entsteht beim Abbau des Häm aus dem Hämoglobin Kohlenmonoxid (CO), welches abgeatmet wird. Unter Gleichgewichtsbedingungen kann so theoretisch aus der Konzentration von CO in der Ausatemluft (CO Atemtest) auf die Lebensdauer von roten Blutkörperchen geschlossen werden.

User Projekt hat zum Ziel, neue Dosierungsrichtlinien zu entwickeln, welche die Therapie mit ESA bei Patienten mit Nierenversagen vereinfachen. Wir untersuchen den CO Atemtest bei gesunden Probanden und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die mit diesem Test geschätzten Überlebenszeiten von roten Blutkörperchen werden bei den gleichen Probanden und Patienten mit den effektiv gemessenen Überlebenszeiten aus den Verschwindungskurven von mit Biotin markierten roten Blutkörperchen verglichen.

Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts

Verbesserte Dosierungsrichtlinien für die Therapie mit ESA, welche auf einer vorgängigen Messung der  individuellen Überlebenszeit von roten Blutkörperchen beruhen, werden nicht nur die Therapiekosten reduzieren, sondern auch die Patientensicherheit deutlich verbessern.

 

Direct link to Lay Summary Last update: 31.12.2013

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Pharmacometrics Group, Dept of Pharmaceutical Biosciences, Uppsala University Sweden (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
- Exchange of personnel

Knowledge transfer events

Active participation

Title Type of contribution Date Place Persons involved
Dialyseseminar Talk 04.12.2015 Berlin, Germany Uehlinger Dominik Emanuel;


Abstract

The majority of patients with end-stage renal disease (ESRD) requires some sort of erythropoiesis stimulating agents (ESA) for the treatment of their anemia. Large controlled trials have recently shown that the optimal hemoglobin target range is rather narrow between 11 and 12 g/dL. Low hemoglobin values are associated with poor outcome, while hemoglobin values above 12 have been linked to an increased cardiovascular and overall mortality without any benefit with respect to quality of life. Despite general acceptance of the treatment target, many patients are not within the target range at any given moment. Hemoglobin values reached during therapy with ESA are not only dependent on the transductional response of proliferating precursor cells to ESA but on the red blood cell (RBC) lifespan as well. Since the break-down of heme is the major source of CO in the alveolar air, RBC lifespan may be predicted from the CO content of expired air.In this project we propose to evaluate the CO breath test in ESRD patients and normal subjects and to compare estimates of RBC lifespan from this test with measured RBC lifespan from the disappearance rate of biotin labeled RBC. We further propose to derive a pharmacokinetic-dynamic model for the treatment of anemia in ESRD patients with ESA, based on the prior knowledge of the individual RBC lifespan. This model will hopefully simplify and improve future prescription of ESA.A sound knowledge of the pharmacokinetic-dynamic effects of ESA and the availability of useful prescription guidelines will not only have a great economic impact but according to the reported outcome of controlled trials actually also help to save patient lives.
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