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Mode of action of antimalarial synthetic peroxides

English title Mode of action of antimalarial synthetic peroxides
Applicant Wittlin Sergio
Number 149896
Funding scheme Project funding (Div. I-III)
Research institution Swiss Tropical and Public Health Institute Medical Services and Diagnostic Universität Basel
Institution of higher education University of Basel - BS
Main discipline Pharmacology, Pharmacy
Start/End 01.10.2013 - 31.05.2017
Approved amount 337'000.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Pharmacology, Pharmacy
Biochemistry

Keywords (1)

Malaria

Lay Summary (German)

Lead
An Laien gerichtete Zusammenfassung des Forschungsprojekts
Lay summary

AnLaien gerichtete Zusammenfassung des Forschungsprojekts

Das Ziel des vorliegenden Gesuchs wird sein, eine neuartige Leitstruktur (OZ439) gegen Malaria hinsichtlich ihres Wirkmechanismus' zu charakterisieren. OZ439 ist ein synthetisches Peroxid, das die klinischen Phasen 1 und 2 erfolgreich bestanden hat. Es ist oral verfügbar und in etablierten Tiermodellen sogar noch aktiver, als das momentan bei Patienten am meisten verwendete Peroxid Artemisinin. Die aussergewöhnliche Aktivität ist mit grosser Wahrscheinlichkeit auf seine lange Halbwertszeit zurückzuführen. OZ439 wurde durch ein Konsortium bestehend aus der "University of Nebraska" (USA), "Monash University" (Australien), "Medicines for Malaria Venture" (MMV, Schweiz) und dem Schweizerischen Tropen- und Public Health-Institut (Swiss TPH, Schweiz) entwickelt. Der mehrere Jahre dauernde Optimierungsprozess führte schlussendlich zu hochaktiven Substanzen, deren Wirkungsweise aber noch besser erschlossen werden muss. Mit grosser Wahrscheinlichkeit ist die Öffnung der Peroxid-Brücke durch freies Häm, ein Endprodukt des Hämoglobinverdaus des Parasiten, darin involviert. Anschliessend werden Häm und diverse Parasitenproteine durch das aktivierte OZ kovalent alkyliert, was dann wiederum zum Zelltod führt. Dieses Modell stimmt überein mit der Tatsache, dass OZ Moleküle gegenüber P. falciparum ungefähr 1000x aktiver sind als gegen Parasiten, die kein Hämoglobin konsumieren. Gleiches wird bei den natürlich vorkommenden Artemisininen beobachtet, was daraufhin deutet, dass Letztere einen ähnlichen Wirkmechanismus haben könnten.

Mit den in diesem Gesuch vorgeschlagenen Experimenten werden wir versuchen, den molekularen Wirkmechanismus von OZ439 durch zellbiologische und biochemische Versuche besser zu verstehen. Ein wichtiges Hilfsmittel wird ein schon vorhandener monoklonaler Antikörper sein. Mit diesem Antikörper konnten schon auf einem Western Blot, der mit OZ439-behandeltem Parasitenextrakt beladen wurde, deutliche Proteinbanden sichtbar gemacht werden.

Direct link to Lay Summary Last update: 09.01.2014

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Dr. Hugues Matile, Roche Basel Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
- Research Infrastructure
Jonathan Vennerstrom, University of Nebraska United States of America (North America)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
European Congress on Tropical Medicine and International Health (ECTMIH), Basel (September 6-10, 2015) Poster Antimalarial ozonides: Mode of action studies with monoclonal antibodies 06.09.2015 Basel, Switzerland Sax Sibylle; Baumgärtner Fabian; Mäser Pascal; Wittlin Sergio; Jourdan Joelle;
American Society of Tropical Medicine and Hygiene (ASTMH) Annual Meeting, New Orleans (November 2-6, 2014) Poster Antimalarial ozonides: Mode of action studies with monoclonal antibodies 02.11.2014 New Orleans, United States of America Jourdan Joelle; Mäser Pascal;
Swiss Society of Tropical Medicine and Parasitology, Basel (October 29-30, 2013) Talk given at a conference Mode of Action of Antimalarial Peroxides 29.10.2013 Basel, Switzerland Jourdan Joelle;


Associated projects

Number Title Start Funding scheme
132709 Proteomic analysis and studies of interactions of exported proteins in Plasmodium falciparum 01.10.2010 Project funding (Div. I-III)

Abstract

The need for new drugs against malaria is persistent given (i) the absence of a vaccine and (ii) the propensity of Plasmodium falciparum to become drug resistant. Presently the most advanced candidate in the pipeline for a new antimalarial chemotype is the molecule OZ439, a synthetic peroxide that has successfully passed clinical phase I and phase II trials. OZ439 is orally bioavailable and is in established preclinical models even more effective against P. falciparum and P. vivax than artemisinin. The outstanding efficacy of OZ439 is thought to be the result of its prolonged plasma exposure. OZ439 was developed by a consortium of the University of Nebraska (USA), Monash University (Australia) and the Swiss Tropical and Public Health Institute, and funded by the Medicines for Malaria Venture (MMV). The consortium followed a pragmatic approach, building on efficacy against the P. falciparum erythrocytic stages in vitro in whole-cell assays rather than optimizing the binding to a particular target. This resulted in highly active and selective molecules, whose mode of action, however, remains to be elucidated. It likely involves opening of the peroxide bridge upon reaction with ferrous heme, an end-product of hemoglobin digestion that takes place in the parasite's food vacuole. Then, heme itself and also proteins of the parasite become covalently alkylated by the activated OZ compound, which eventually leads to cell death. This model is in agreement with the finding that the OZ compounds are about 1,000-fold more active against P. falciparum than against parasites that do not consume hemoglobin. The same holds true for the natural peroxide artemisinins, which might therefore have a similar mode of action as the synthetic OZ peroxides.Here we propose to elucidate the molecular mechanisms of OZ439 action by combining cell-based and biochemical approaches, followed by reverse genetics in P. falciparum. A mainstay to this end is a monoclonal antibody raised against the conserved adamantane portion of OZ compounds, which recognizes distinct bands on a Western blot if the parasites have been exposed to OZ439. The identification and characterization of these target proteins will provide novel insights into the redox biology of P. falciparum and the mode of action of antimalarial peroxides, a prerequisite for their rational and sustainable use against malaria.
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