Project

Discipline

Heart; Liver; Skeletal muscle; Insulin resistance; Magnetic resonance imaging; Magnetic resonance spectroscopy

Lead
Magnetresonanz-Spektroskopie (MRS) kann wichtige Zellorganellen im menschlichen Körper berührungsfrei charakterisieren.
Lay summary
Die Magnetresonanz Bildgebung (MRI) und Spektroskopie (MRS) erlauben die berührungsfreie und unschädliche Untersuchung von Anatomie und Stoffwechsel des menschlichen Körpers. Besonders die MRS von verschiedenen Typen von stabilen Atomkernen (1-Wasserstoff, 13-Kohlenstoff, 31-Phosphor) erlaubt dabei, eine Vielzahl von Stoffwechsel-Produkten im Körper zu beobachten. Zwar ist die Magnetresonanz nicht sehr sensitiv, da sie im Gegensatz zu den viel empfindlicheren nuklearmedizinischen Methoden mit nieder-energetischen Radiowellen arbeitet. Dies ist einerseits der Grund, dass die Magnetresonanz zu Recht als sehr sicher eingeschätzt wird, anderseits aber müssen die beobachteten Stoffwechselprodukte eine gewisse minimale Konzentration aufweisen. Trotz dieser Einschränkung können mit der 1H/13C/31P-MRS wichtige Substanzen wie z.B. Glykogen, ATP, Phosphokreatin, intrazelluläre Lipide usw. in verschiedenen Organen beobachtet werden. Zwei wichtige Bausteine der menschlichen und tierischen Zelle sind im Fokus dieses Projektes: intrazelluläre Lipidtropfen und Mitochondrien. Diese benachbarten Zell-Organellen spielen bei Insulinresistenz und Diabetes eine wichtige Rolle. Mittels MRS können Stoffwechselvorgänge in diesen Organellen beobachtet werden und diese Studie versucht nun, über die Stoffwechselprodukte die Organellen selbst zu charakterisieren. Die Studie zielt in einem ersten Schritt darauf, die Methodik zu verbessern, um reproduzierbare und aussagekräftige Resultate zu erhalten. In einem nächsten Schritt sollen die entwickelten und verbesserten Methoden in einer relativ kleinen Zahl von Versuchspersonen angewandt werden, um alltägliche Veränderungen zu dokumentieren (z.B. Frage: ist die MRS reproduzierbar und empfindlich genug, um Veränderungen des Leberstoffwechsels nach der Einnahme von verschiedenen Kohlenhydraten zu dokumentieren?). Auf dem aufbauend sollen dann Erkrankungen der Leber untersucht werden, welche heute noch die Entnahme einer Biopsie verlangen.

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Last update: 21.11.2013

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Background:Insulin resistance (IR) is a common denominator of a complex of endemic diseases. This includes obesity, the “metabolic syndrome”, and overt Type 2 diabetes mellitus, all with severe cardiovascular consequences. The related non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) can lead to steatohepatitis (NASH) and subsequently to hepatocellular carcinoma. Lipotoxicity, mitochondrial impairment, inflammation, and oxidative stress are possible culprits leading to IR. Since most of these mechanisms are related to the complex of lipid droplets and mitochondria, these organelles are increasingly studied. In particular lipid organelles are organized to a higher degree and perform more complex functions than assumed previously.Magnetic resonance spectroscopy (MRS) is a non-invasive, non-ionizing tool for in vivo studies in humans and animals that is related to high-resolution nuclear magnetic resonance (HR-NMR) and magic angle spinning (HR-MAS). It can provide information on the complex of lipid droplets and mitochondria and is thus an attractive tool to validate hypotheses in vivo that have been generated in well-defined systems of extracts, cells, and excised tissue.Hypotheses:This proposal includes three sub-projects:1) Characterization of lipid organelles (lipid composition).2) ATP synthase flux measured by 31P-MRS saturation transfer.3) Multinuclear MRS of liver diseases (NAFLD, NASH).We hypothesize that in vivo MRS is sensitive enough to detect:A) Changes of composition of ectopic lipids in muscle, liver, and heart with exercise, diet, and under influence of IR.B) Influences of diet, exercise, and IR on the flux of ATP synthase measured by 31P-MRS saturation transfer.C) Differences between NAFLD and NASH in vivo using multinuclear MRS.Methodology:A feasibility study has shown that in vivo MRS is able to follow changes of liver metabolism (lipid content, glycogen, high-energy phosphates, and ATP synthase flux) in a cohort of healthy subjects. However, it needs further development to overcome the inherently low signal-to-noise-ratio and to distinguish the distinct lipid resonances to determine lipid composition. In addition, in vivo single-voxel MRS will be complemented with 2-(spectral)-dimensional MRS and it will be correlated with HR-MAS of excised tissue from muscle and (clinically indicated) liver biopsies. In a proof-of-principle with small cohorts, effects of exercise, diet, and IR will be shown.Importance and impact:Our network of MR-group, physiologists, and clinicians is working continuously on the development and - equally important - the application of in vivo MRS methods. The truly translational nature of HR-NMR, HR-MAS, and in vivo MRS in animals and humans allows for a stepwise increment of complexity of the examined system. This grant proposal will combine and foster the combination of HR-MAS in excised yet intact tissue with in vivo MRS in human subjects. This will have impact on the understanding of IR and will allow for a validation of hypotheses from well-defined systems in the complex environment of the human body.