Project

Technetium; Medicinal Inorganic Chemistry; Anti-Bacterials; Cancer Therapy; Theranostics; Bioorganometallic Chemistry; Molecular Imaging; Green Chemistry; Reaction Mechanisms

Lead
Pharmazeutische Wirkstoffe enthalten oft Phenylringe als integrale Bestandteile der Gesamtstruktur. Wir wollen diese Phenylringe mit Cyclopentadienyl (Cp) Komplexen des Technetiums und Rheniums ersetzen um organometallische Surrogate herzustellen. Homologe Komplexe von Tc und Re können dann für „Theranostics“ verwendet werden; identische Verbindungen für Therapie und Diagnostik.Weiter werden die Cp Liganden im Wasser aber mit weiteren 3d oder 4d Elementen untersucht. Dadurch eröffnet sich die Möglichkeit, neue organometallischen (Cp) Aquo-Ionen direkt in Wasser herzustellen. Von solchen Verbindungen erwartet man nicht nur neuartige Wirkungsweisen in der Medizin, sondern auch interessante Eigenschaften in der grünen Katalyse. Die Partner in SA werden dabei Mechanismen und Reaktivitäten der neuen Komplexe untersuchen, während in ZH die radioaktiven Homologen hergestellt und biologisch untersucht werden.
Lay summary
In den meisten Pharmazeutika finden sich Phenylringe als integrale Bestandteile der Strukturen, welche von Rezeptoren erkannt werden. Sind diese Wirkstoffe Inhibitoren, werden sie für therapeutische Zwecke verwendet. Um die gleichen Moleküle für Diagnose zu benutzen, müssen sie radioaktiv markiert werden. Dadurch ändern sich in der Regel ihre Strukturen und damit ihr in vivo Verhalten. In diesem Projekt sollen Phenylringe durch sogenannte „Klavierstuhl“ Komplexe ersetzt werden. Der Cyclopentadienyl (Cp) Ring  gleicht dabei strukturell einem Phenyl im Vorbild. Wohl entstehen dadurch neue Verbindungen welche aber vergleichbare oder sogar bessere  pharmakologische Eigenschaften als das Original haben können. Ist das Metall im Komplex Technetium (Tc, ein Radionuklid das routinemässig in der Klinik verwendet wird), kann die Verbindung in der Nuklearmedizin für die nicht-invasive Diagnostik eingesetzt werden, ist das Metall natürliches Rhenium, ist Therapie möglich. Da die beiden Metalle sogenannte Homologe sind, sind ihre Verbindungen strukturell identisch. Wir untersuchen, wie der Cp Ring mit pharmazeutischen Strukturen kombiniert werden kann. Zur Verallgemeinerung müssen wir die Mechanismen verstehen über welche die Komplexe als Surrogate von organischen Vorbildern entstehen. Als Vorbilder verwenden wir Moleküle, welche bei Malaria oder bei der Krebstherapie eine Rolle spielen. Unsere Partner in SA werden die Reaktionen aufklären während in ZH die Herstellung der radioaktiven Verbindungen des Tc erforscht wird. Wir ergänzen uns ausgezeichnet. Als Weiterentwicklung wird die Koordinationschemie der Cp Liganden auch mit anderen Elementen und im Wasser untersucht. Neue Derivate des Cyclopentadiens liegen bei physiologischem pH deprotoniert vor und es sollte sich der Zugang zu neuen, organometallischen Aqua-ionen eröffnen. Diese Komplexe werden in der medizinisch-anorganischen Chemie (Zürich) und in der „grünen“ Katalyse (Bloemfontein) untersucht werden.

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Last update: 05.03.2014

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This application proposes to develop multi-functional cyclopentadiene derivatives as a platform towards 99mTc/Re-based theranostic agents. Theranostics is, in current pharmaceutical research, a priority focus. It aims at compounds (generally nanoparticles) which possess diagnostic and therapeutic modalities the same time. Whereas conjugates between e.g. magnetic nanoparticles (MRI) and cytotoxic compounds are well explored, the implementation of homologous SPECT / therapeutic agents, as proposed herein, is much less. The proposal includes studies in basic bioorganometallic chemistry, complemented by investigations aiming at the discovery of a matched-pair molecular imaging - therapeutic agent. Targets are enzyme inhibitors, anti-bacterial agents or cancer therapeutic compounds. Other targets are not excluded since multi-functionality should allow to conveniently introducing bioactive motives of any kind as the ultimate innovation. It is the prime objective to understand in the end the aqueous coordination chemistry of these multi-functional cyclopentadiene ligands from a kinetic and thermodynamic point of view and to apply this knowledge to medicinal inorganic chemistry in general and to theranostic compounds in particular. The proposal comprises a small, explorative part. Based on the Werner-type ligand behaviour of the cyclopentadiene precursors in the centre of this proposal, we aim at finding unknown complexes with other d-elements, comprising Cp - and H2O ligands the same time. Such complexes will serve as building blocks towards further, novel medicinal inorganic compounds.We will use classical organic and organometallic, synthetic methods to prepare and characterize ligands conjugated to bioactive functions and the corresponding rhenium complexes for receptor binding quantification and metabolic studies. Radiochemical methods in their entity will be used for syntheses, characterization and biological in vitro / in vivo studies with new molecular imaging agents. For thermodynamic and kinetic measurements, ITC, potentiometric titrations, stopped-flow, NMR or time resolved electronic or vibrational spectroscopy will be the major techniques.The project is very synergistic between the three groups. Organic and radiochemistry / labeling studies will mainly be done in CH whereas the physical and the imaging part will be based in SA. Both expertises complement each other. Regular student exchange in the spirit of the SSAJRP will initiate long term collaborations.