Project

Discipline

Interleukin-22; Liver regeneration; P2 receptor ; NTPDase1/CD39; Innate lymphoid cells

Lead
Chirurgie bietet die einzige Möglichkeit auf Heilung bei Patienten mit Lebermetastasen oder primären Lebertumoren. Grenzen der Leberchirurgie zu erweitern würde es ermöglichen, mehr Patienten mit kurativer Absicht chirurgisch zu behandeln.Mit diesem Projekt wird untersucht, ob Adenosin-triphosphat (ATP) welches durch gestresste Zellen in die Umgebung freigesetzt wird, relevante immunologische Funktionen der Leber beeinflusst und somit für Resultat nach Leberchirurgie von Relevanz sein könnten.
Lay summary
Chirurgie bietet die einzige Möglichkeit auf langfristige Heilung bei Patienten mit Lebermetastasen oder primären Lebertumoren. Die Grenzen der Leberchirurgie zuerweitern und die Sicherheit zu erhöhen würde es ermöglichen mehr Patienten mit kurativer Absicht zu behandeln. Die Voraussetzung für eine erfolgreiche Leberchirurgie ist die optimale Regeneration der Leber. Nach der Entfernung eines Grossteils der Leber kann die restliche Leber bis zur ursprünglichen Grösse nachwachsen. Neben den primären Leberzellen wird die Leberregeneration durch eine Vielzahl von anderen Zellen zum Beispiel speziellen Immunzellen der Leber beeinflusst. Wie diese Zellen durch Adenosin-triphosphat (ATP) reguliert wird, wird in diesem Projekt untersucht. ATP ist der universelle Energieträger der menschlichen Zelle. Bei zellulärem Stress, wie er zum Beispiel während einem chirurgischen Eingriff vorkommt, wird ATP aus der Zelle freigesetzt. Eine zunehmende Evidenz zeigt, dass dieses freigesetzte und sogar in der Blutbahn zirkulierende ATP relevante immunologische und nicht-immunologische Prozesse im Körper reguliert. In dem vorliegenden Projekt untersuchen wir primär, wie ATP sich auf die Funktion von Immunzellen der Leber auswirkt. In einem zweiten Schritt wird untersucht ob die veränderte Funktion dieser Immunzellen den Ausgang einer Leber-Operation beeinflusst. Ausdiesen Erkenntnissen würden sich neue therapeutische Optionen ergeben da ATPDerivate bereits synthetisiert wurden und für therapeutische Zwecke getestetwerden könnten.

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Last update: 15.04.2013

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The prerequisite for successful and safe liver surgery is the optimal regeneration of the remaining hepatic tissue, sufficient to fulfill the metabolic demands of the patient. Liver regeneration is closely coordinated by paracrine mechanisms. We have shown that cellular subsets of the innate immune system such as natural killer cells critically modulate hepatocellular regeneration after partial liver resection in mice. Recently, novel subsets of innate immune cells have been described mainly in the gut with potent effector functions, including interleukin (IL)-22 secretion. IL-22 has been shown to be of crucial relevance in various models of liver inflammation and repair. Interestingly, the source and regulation of IL-22 secretion in the liver remains largely unexplored. Extracellular nucleotides such as ATP activate specific purinergic (P2) receptors that are present on a variety of immune cells. Levels of extracellular ATP are regulated by cellular release and enzymatic hydrolysis by ectonucleotidases (mainly ENTPDase1/CD39). We have shown that CD39 is expressed not just on the vasculature but also on several immune cells modulating potent effector functions. Preliminary results show a differential distribution of IL-22 producing cell subsets in the liver compared to other lymphoid organs. Thus, the general hypothesis of this project is that hepatic IL-22 dependent functions impact upon liver regeneration and are modulated by CD39. The aim of the study is to explore the impact of CD39 on function and differentiation of IL-22 secreting subsets of innate lymphoid cells in a mouse model of liver injury and repair.Significance: Aspects of innate immunity that contribute to liver injury and hepatocellular proliferation during liver regeneration will be investigated in this proposal. Future therapeutic options may result as nucleotides and their derivatives have already been synthesized as small and stable compounds. Their administration could potentially improve hepatic regeneration after major liver resection. This could, ultimately, allow extending boarders of hepatic resection and improving patient outcome for advanced primary and metastatic liver tumors. Furthermore, the results of this proposal may reveal novel mechanisms of the regulation of innate lymphoid cells by purinergic signaling and are therefore of potential relevance for other organs than the liver as well.