Project

Discipline

autoimmune disease, multiple sclerosis

Lead
Bei vielen organ-spezifischen Autoimmunerkrankungen und auch der Multiplen Sklerose (MS) wird momentan nur unzureichend verstanden, gegen welche Zielantigene (Eiweissstrukturen des Gehirns und Rückenmarks) die fehlgeleitete Immunantwort gerichtet ist. Es wird heute davon ausgegangen, dass bestimmte Immunzellen, sogenannte T Lymphozyten oder T Zellen eine besondere Rolle in der Auslösung und Unterhaltung der MS spielen.
Lay summary
Diese Zellen erkennen ihre jeweiligen Zielantigene im Zusammenhang mit sogenannten HLA Molekülen, bei der MS dem HLA-DR15 Haplotyp, und sind normalerweise dazu da, uns vor Infektionen zu schützen. HLA Moleküle sind Oberflächenrezeptoren auf Immunzellen, die in ihrer Zusammensetzung zwischen einzelnen Personen variieren, worauf man zum Beispiel bei einer Organtransplantation Rücksicht nehmen muss. Da nur sehr unzulänglich verstanden wird, gegen welche Bestandteile des Gehirns und Rückenmarks T Lymphozyten bei MS reagieren, soll dieser Aspekt im vorliegenden Projekt mit einer Reihe neuartiger Techniken untersucht werden. Ziel ist es, herauszufinden, welches und wie viele Eiweissstrukturen von T Zellen erkannt werden und ob diese Zellen bestimmte funktionelle Besonderheiten aufweisen. Mittelfristig erhoffen wir uns aus unseren Untersuchungen, neue Behandlungsmethoden zu entwickeln, die es erlauben würden, die fehlgesteuerte Immunantwort gezielt abzuschalten, d.h. wieder Immuntoleranz herzustellen und gleichzeitig so wenig Nebenwirkungen wie möglich zu verursachen. Wenn dies gelingt, wäre es ein sehr schonendes und natürliches Verfahren, Autoimmunerkrankungen zu behandeln. Methodisch-technisch werden wir eine Reihe innovativer Verfahren kombinieren, um diese Ziele zu erreichen. Im ersten Schritt wird mit molekularbiologischen Verfahren nachgewiesen, welche T Zellen im Gehirn klonal vermehrt und voraussichtlich am Krankheitsprozess beteiligt sind. Diese werden dann funktionell charakterisiert und mit zwei Verfahren untersucht, die es erlauben, die Antigen-Spezifität dieser Zellen zu identifizieren, a) kombinatorischen Peptidbibliotheken, und b) einer cDNA Bibliothek aus dem Gehirn von MS Patienten. Dieses Projekt wird voraussichtlich zu neuen Erkenntnissen nicht nur über die Ziealantigene und möglichen Auslöser (z.B. Viren) der MS führen, sondern hoffentlich auch als Ausgangspunkt für neue, antigen-spezifische Tolerisierungsverfahren dienen.

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Last update: 13.01.2014

Active participation

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Communication	Title	Media	Place	Year

Number	Title	Start	Funding scheme

In many T cell-mediated autoimmune diseases including multiple sclerosis (MS) there is currently only an incomplete understanding, which is/are the most important autoantigen/s in the context of those HLA-class II molecules that confer most of the genetic risk. Furthermore and directly related, the knowledge about environmental triggers, e.g. viruses, of autoimmune diseases and MS is only limited. While myelin antigens are considered relevant autoantigens in MS, and Epstein Barr virus (EBV) is a known environmental risk factor of MS, we believe that the search for autoantigens and foreign triggers in MS has been too hypothesis-driven in the past, i.e. the focus was almost entirely put on myelin proteins. This narrow focus probably in part explains, why antigen-specific tolerization has not been successful so far in MS, and therefore, we propose here to employ a combination of methods to identify disease-relevant autoantigens and foreign triggers in MS. In brief, we will examine the antigen specificity of CD4+ and CD8+ T cells that are clonally expanded within the brains of MS patients, expand these T cell clones and test them with two broad-based and largely hypothesis-free approaches: a) combinatorial peptide libraries in the positional scanning format (ps-SCL), and b) lentiviral expression libraries using large numbers of cDNAs from MS brain tissue, which will be used to transduce antigen-presenting cells. These studies will likely lead to important insights about the target antigens in MS, possibly to new biomarkers and hopefully also provide a basis for future treatments by antigen-specific tolerization.