Project

Discipline

Epidermis; Development; Self-renewal; Polycomb; Proliferation; Differentiation; Stem cells; Tumor progression; Epigenetics

Lead
Lo scopo di questo progetto è di studiare il ruolo di PHF19, una proteina coinvolta nella regolazione dell'espressione genica, durante lo sviluppo embrionale in modelli murini e nella regolazione di proliferazione e differenziamento di cellule staminali epiteliali adulte, sia di topo che di uomo.
Lay summary
Il progetto finanziato con fondi SNF mira a descrivere il ruolo di PHF19, una proteina della famiglia "Polycomb", nella regolazione di diverse funzioni biologiche conservate tra insetti e mammiferi, quali roditori ed esseri umani. La prima parte del progetto utilizzerà un modello murino knock-out per PHF19 per investigare il ruolo di questa proteina durante lo sviluppo embrionale. Questo processo è altamente conservato tra diversi organismi e conclusioni osservate su modelli animali potranno comportare una maggiore comprensione dello sviluppo embrionale anche nell'uomo. In particolare, lo studio cercherà di identificare eventuali stadi di sviluppo in cui questa proteina è essenziale, in particolare durante i primi giorni che seguono la fecondazione e lo stadio in cui l'embrione composto da cellule totipotenti compie una prima "decisione" e le cellule che formeranno il corpo dell'embrione si differenziano da quelle che formeranno i tessuti extra-embrionali, come la placenta.   La seconda parte del progetto inoltre studierà il ruolo di PHF19 in cellule staminali adulte. In particolare, i modelli utilizzati saranno topi, per studiare la funzione della proteina in vivo, e linee cellulari di cellule epiteliali sia di uomo che di topo, per caratterizzare i meccanismi molecolari in cui questa proteina è coinvolta. Un'attenzione particolare verrà prestata a meccanismi quali proliferazione, differenziamento e senescenza, dal momento che altre proteine della famiglia Polycomb sono state collegate a queste funzioni in numerosi tessuti e organismi. Infine, parte dello studio mirerà a comprendere se PHF19, in questi modelli sperimentali, è coinvolta anche nella trasformazione tumorale. Questo aspetto in particolare potrà avere sia risvolti a livello di biologia di base, che a livello pratico e di biologia applicata, dal momento che, nel caso in cui questo collegamento fosse confermato, farmaci sperimentali potrebbero essere sviluppati per interferire con i meccanismi molecolari in cui PHF19 è coinvolta.

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Last update: 07.12.2012

Summary of the proposed project: "The role of Phf19 in the control of development, proliferation and tumor progression"Polycomb proteins are a group of highly conserved epigenetic regulators involved in many key biological functions such as embryonic development, stem cell self-renewal, proliferation and differentiation, and cancer occurrence. They are divided into two main functional complexes, PRC1 and PRC2, which are involved in the deposition of the heterochromatin-associated histone modifications on critical development-, proliferation- and differentiation-regulating genes. Phf19 is a novel member of PRC2 and it is conserved between insects and humans. It is expressed in a large number of mouse and human cell types, in particular in cancer cells. It also plays key physiological functions in regulating mouse embryonic stem cell self-renewal and their differentiation to lineage committed cells, being recruited on the promoter regions of development-specific genes. Here it regulates the deposition of histone modificationd associated both with transcriptional silencing and elongation, tuning the delicate balance between repression and activation of these critical genes. In the adult, Phf19 is expressed at higher levels in both mouse and human proliferating epidermal cells, compared with differentiated cells, and it is enriched in the bulge and isthmus regions of the mouse hair follicle, which represent a reservoir of epithelial stem cells. The aim of this project is to study the functional role of Phf19 during early development in vivo, in the regulation of adult stem cell proliferation and differentiation, and in tumour progression. We will take advantage of a conditional knockout (KO) mouse model to generate Phf19-depleted embryos and to verify its functions by phenotypic and molecular analyses during embryogenesis. Using epithelial cells as a model of proliferation and differentiation, we will then exploit the same transgenic mice to generate a Phf19 tissue-specific KO in the pre- and post-natal epidermis. These in vivo studies will then be corroborated in vitro on mouse and human cultured epidermal cells, using a combination between molecular and bioinformatic approaches, as well as loss-of-function and gain-of-function experiments, to identify the Phf19-dependent regulatory network. Finally, with these procedures we also aim at identifying whether Phf19 plays a direct role during tumour progression, such as in skin cancers.