Project

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APRIL provenant d'un épithélium stratifié et du sang

English title APRIL from stratified epithelium and blood
Applicant Huard Bertrand
Number 135657
Funding scheme Project funding
Research institution Département de Pathologie et Immunologie Faculté de Médecine / CMU Université de Genève
Institution of higher education University of Geneva - GE
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.09.2011 - 31.08.2012
Approved amount 120'960.00
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Keywords (4)

plasma cells; antibody; APRIL; immunological memory

Lay Summary (French)

Lead
Lay summary

A proliferation inducing ligand (APRIL) est une molécule faisant partie de la superfamille du tumor necrosis factor (TNF) dont les différents membres, 19 à ce jour, médient des fonctions pléiotropiques. L’étude de l’expression d’APRIL dans les tissus humains nous a permis de comprendre le rôle physiologique de cette molécule. Ainsi, l’expression d’APRIL, constitutive et inductible dans la moëlle osseuse et les muqueuses respectivement, est tout à fait compatible avec un rôle d’APRIL dans la survie des plasmocytes, cellules immunes spécialisées dans la production d’anticorps. De plus, la régulation de l’expression d’APRIL permet aussi d’expliquer la différence de durée de vie dans ces deux organes. En effet, les plasmocytes ont une bien plus importante longévité dans la moëlle osseuse, alors que les muqueuses ont besoin de réactions inflammatoires pour conserver des plasmocytes. Au cours de ces études d’expression tissulaire, nous avons observé une expression d’APRIL avec une localisation tissulaire étonnante, indiquant l’existence de processus biologiques restant à découvrir pour comprendre complètement la biologie de cette molécule. Ceci inclut les épithéliums stratifiés situés aux niveaux de certaines muqueuses et le sang.  Pour les épithéliums stratifiés, la production d’APRIL est induite dans les cellules épithéliales des couches superficielles (apicales) au contact de pathogènes, alors que la molécule secrétée se retrouve concentrée au niveau de la couche basale de ce même épithélium, en contact avec les plasmocytes sub-épithéliaux. Il existe donc vraisemblablement un transport d’apical à basal pour APRIL dans l’épithélium stratifié afin que cette molécule puisse médier sa fonction de survie pour les plasmocytes. Le transport de biomolécules de basal à apical est courant pour un épithélium, le transport inverse est beaucoup moins connu. Dans ce projet, nous allons étudier en détail les mécanismes cellulaires ainsi que les partenaires moléculaires associés permettant ce transport d’APRIL dans un épithélium. Dans le sang, il y a une production constitutive d’APRIL, similaire à la moëlle osseuse. Le sang est un organe de transit pour les plasmocytes rendant difficilement compréhensible une présence constitutive d’APRIL. Cependant, nous avons montré la présence d’un inhibiteur de nature lipidique pour APRIL dans le sang. Dans ce projet, nous allons aussi caractériser moléculairement cet inhibiteur et essayer de comprendre quel rôle joue la fraction sanguine d’APRIL et son inhibiteur dans la biologie générale d’APRIL.

Direct link to Lay Summary Last update: 21.02.2013

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Selective APRIL blockade delays systemic lupus erythematosus in mouse.
Huard Bertrand, Tran Ngoc Lan, Benkhoucha Mahdia, Manzin-Lorenzi Céline, Santiago-Raber Marie-Laure (2012), Selective APRIL blockade delays systemic lupus erythematosus in mouse., in PloS one, 7(2), 31837-31837.

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
116576 The paradigm of cancer development in lymphoid organs 01.11.2007 Project funding

Abstract

A proliferation inducing ligand (APRIL) is a member of the tumor necrosis factor (TNF) family involved in plasma-cell (PC) differentiation/survival. We have reported the existence of APRIL-rich niches allowing PC survival in mucosa-associated lymphoid tissues (MALT). Within these niches, APRIL production is inflammation dependent, provided in part by epithelial cells exposed to pathogens. The bone marrow (BM) is also an organ that provides longevity to PCs. Notably, APRIL production in this organ is strikingly different from MALT, since it is constitutively provided by precursors of myeloid cells undergoing hematopoietic differentiation. The inflammatory and transient production of APRIL is consistent with a short-life for PC in MALT, while its constitutive production is consistent with the important PC longevity in BM. Hence, the role of APRIL in PC survival is now well established, but there are some observations, mainly originating from the study of APRIL in situ expression, that warrant further investigations. The first intriguing observation is in MALT, where cells from upper layers of the epithelium produce APRIL, indicating that the molecule must be transported across the epithelium to fulfill its PC pro-survival role. The second intriguing observation is in blood with an APRIL concentration as high as in the bone marrow. This is due to the fact that the constitutive production by myeloid precursor cells in the BM drops but does not stop upon maturation, so that mature neutrophils gaining the blood circulation still produce this molecule. One might consider that blood APRIL is produced as a biological waste, since current knowledge indicates that PCs are transiting but not persisting in blood. However, the function of blood APRIL appears even more complicated than the requirement of blood PCs for a survival signal, since APRIL appears masked in the presence of serum. Indeed, some epitopes are lost, and APRIL is no more able to bind to its coreceptor heparan sulfate proteoglycan (HSPG). This might translate into a silencing pathway in blood, which may fine-tune APRIL function. The present project will aim at the characterization of APRIL from MALT and blood.
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