Project

Statins; myotoxicity; atrogin-1; muscle atrophy; Igf-1R signaling; OATP; statin transport

Lead
Lay summary
Lead Statine sind Arzneistoffe zur Senkung erhöhter Cholesterinwerte. Trotz guter Verträglichkeit führen sie selten zu muskulären Problemen. In kultivierten Muskelzellen können toxische Effekte von Statinen durch Wachstumsfaktoren unterdrückt werden. Wir untersuchen verantwortliche Mechanismen, was Rückschlüsse auf die Myotoxizität von Statinen erlaubt. Hintergrund Statine gehören in westlichen Ländern zu den oft verschriebenen Arzneistoffen. Sie senken Morbidität und Mortalität bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten und werden im Allgemeinen gut toleriert. Seltenerweise (ca. 0.1% der Patienten) können schwerwiegende Muskelprobleme auftreten (Rhabdomyolyse). Die eigentlichen Mechanismen, welche zur Rhabomyolyse führen, sind nicht vollständig bekannt. Frühere Studien in unserem Labor haben gezeigt, dass Statine die Expression bestimmter Gene verändern, welche unter Kontrolle der IGF-1R/PI3K/Akt Signalkaskade stehen. Insbesondere führen Statine zu einer Überexpression von Atrogin-1 (ubiquitin E3 Ligase), was mit Muskelschwund assoziiert ist. Entsprechend kann die Aktivierung der IGF-1R/PI3K/Akt Signalkaskade durch IGF-1 oder Insulin die Toxizität von Statinen auf kultivierte Muskelzellen aufheben. Die Toxizität von Statinen auf kultivierte Muskelzellen kann auch durch die Zugabe von Mevalonat oder Geranylgeranyl aufgehoben werden, deren Synthese durch Statine gehemmt wird. Geranylgeranyl modifiziert Proteine wie Rap1 und RAS, welche die Aktivität der IGF-1R/PI3K/Akt Signalkaskade beeinflussen können. Ziel 1. Rolle des IGF1-R in Bezug auf die Myotoxizität von Statinen: Unsere Studien werden zeigen, ob der Effekt von Insulin auch über den IGF-1R läuft und ob die IGF-1R Expression und/oder Funktion (z.B. via N-Glykosylierung) durch Statine verändert wird. 2. Rolle von kleinen GTPasen (RAS, Rap1) auf die Aktivität der IGF-1R/PI3K/Akt Signalkaskade. Kleine GTPasen können diese Signalkaskade beeinflussen, der Effekt von Statinen auf dieses System ist aber bisher nicht untersucht. Bedeutung Das Projekt wird dazu beitragen, die molekularen Wirkungen von Statinen auf Muskelzellen besser zu verstehen. Das Ziel ist, dass unsere Experimente auch Hinweise auf mögliche Mechanismen der Myotoxizität von Statinen geben. Falls dies der Fall ist, könnten die Befunde in Tierexperimenten weiter geprüft werden und allenfalls Bedeutung für die Behandlung von Patienten mit Statinen erlangen.

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Last update: 21.02.2013

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Statins, hydroxyl-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase inhibitors, are among the most prescribed drugs in Western countries. They reduce morbidity and mortality in patients with cardiovascular disease and are generally well tolerated. However, myopathy is the major side effect occurring in approximately 0.1% of patients who receive statin monotherapy. The mechanisms of statin-induced myopathy are not fully elucidated.In the first project (Stephan Krähenbühl) we propose to investigate the mechanisms leading to increased expression of atrogin-1 in patients treated with statins. Atrogin-1 has been reported as a central factor driving muscle atrophy and recent work suggests a role of atrogin-1 also in statin induced myopathy. Two observations are important to understand the rational of our projects: 1. Igf-1R signalling has been shown to affect atrogin-1 expression and 2. Atrogin-1 expression can be decreased in vitro by the cholesterol precursors GGOH or mevalonate. So far, however, the precise mechanism of how statins interfere with Igf-1R signalling and induction of atrogin-1 in muscle cells is unclear. We therefore propose the following projects. First, we will investigate whether inhibition of the mevalonate pathway by statins leading to a decrease in dolichol intermediates results in a decline in N-linked glycosylation of Igf-1R, thereby impairing signal transduction of Igf-1. Second, we will study the impact of insulin on Igf-1R signalling. The protective effect of insulin in statin treated myotubes has never been investigated so far. Third, we will explore the function of geranylated small GTPases in Igf-1R signalling.In the second project (Bruno Stieger) the role of active transport into skeletal muscle cells for statin-associated myotoxicity will be investigated. Several studies in patients and in cultured cells have shown the importance of organic anion transporters for the effect and also adverse reactions of statins. The proposed project aims to further establish the importance of these transporters for the cellular uptake, and, related to that, for cytotoxicity of statins. First, the transport of statins will be studied using CHO cells overexpressing specific OATPs. Using this information, transport and related cytotoxicity will be studied in human (RD cells), rat (L6 cells) and mouse (C2C12 cells) cell lines. After overexpression of OATP1B1 (a carrier whose importance in the transport of simvastatin has been well characterized) cytotoxicity can be compared to OATP1B1 overexpressing and wild type cells. Using a proteomic approach, mechanisms of cytotoxicity will further be investigated depending on the activity of cellular transport systems.The proposed projects aim both at providing mechanisms for the clinically important statin-associated myopathies. They both have the potential to provide drug targets for the prevention of statin-associated myotoxicity and candidate genes for predicting patients at risk.