Project

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Hemodynamic effects of bacterial intestinal colonisation in normal and portal hypertensive mice

Applicant De Gottardi Andrea
Number 129842
Funding scheme Project funding
Research institution Institut für Klinische Pharmakologie Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Immunology, Immunopathology
Start/End 01.04.2010 - 30.11.2012
Approved amount 77'500.00
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All Disciplines (2)

Discipline
Immunology, Immunopathology
Physiology : other topics

Keywords (4)

portal hypertension; bacterial translocation; axenic mice; hepatic hemodynamics

Lay Summary (German)

Lead
Lay summary
Kurzzusammenfassung:Chronische Leberkrankheiten und Thrombosen in der Pfortader können zur portalen Hypertonie führen. Zuvor erfolgte Studien suggerieren, dass die Darmflora eine wichtige Rolle in der Entstehung der portalen Hypertonie spielen kann. In diesem Projekt wird der Blutdruck in der Portalvene in einem keimfreien Modell untersucht.Hintergrund, Hypothese und Ziele:Einer der wichtigsten Orte der Integration von Lebewesen ist der Gastrointestinaltrakt. In dieser einzigartigen Umgebung leben Milliarden von Mikroorganismen in einer symbiotischen Beziehung zu ihrem Gastgeber: der Mensch. Die Mikroben des Darmes nehmen an zahlreichen positiven Funktionen teil, wie zum Beispiel die Synthese von Vitamin K, die Stimulation des Immunsystems, oder die Suppression von Krankheitserregern. In gewissen Situationen sind Bakterien jedoch in der Lage die intestinale Barriere zu brechen und sich als Infektion zu entwickeln. Wenn ein Widerstand (Thrombose der Portalvene oder Fibrose der Leber) den normalen Blutfluss in die Pfortader hindert, steigt der Blutdruck in diesem Gefäß. Die Stauung die sich daraus entwickelt erlaubt den Einbruch von Bakterien (oder Teile davon) durch die Darmwand in den Kreislauf. Als Folge werden Endothelzellen stimuliert, Stickstoffmonoxid zu produzieren. Dieses Molekül ist für eine bedeutende Vasodilatation verantwortlich, welche die Blutversorgung des Darmes steigert und damit zu einer zusätlichen Erhöhung des Portaldruckes führt. Der pathologische Anstieg des Portaldruckes ist für die Entwicklung lebensbedrohlicher Komplikationen wie Oesophagusvarizen-Blutungen, Infektionen und Niereninsuffizienz verantwortlich. Es ist demzufolge wichtig die Mechanismen, die zu dieser Kondition führen, zu verstehen. Unsere Hypothese ist, dass in Abwesenheit von Bakterien der Blutdruckanstieg in der Portalvene gedämpft ist. Das Ziel unseres Projektes ist den Blutdruck in der Portalvene in normalen und keimfreien Konditionen zu studieren.Methoden:Zur Demonstration der Studienhypothese wird ein Mausmodell von portaler Hypertonie angewendet, welches durch die partielle Ligatur der Pfortader entsteht. Die portale Hypertonie wird unter normalen hygienischen Bedingungen (d.h. in Anwesenheit von nicht pathogenen Bakterien) und in axenischen Konditionen (d.h. in einer sterilen, keimfreien Umgebung) studiert. Bedeutung:Die portale Hypertonie ist mit einer relevanten Morbidität und Mortalität assoziiert. In dieser Arbeit studieren wir mittels eines neuen Modells die Mechanismen, die der Entstehung dieser Kondition unterliegen. Neue Erkenntnisse, die aus dieser Studie generiert werden können, haben das Potenzial neue Behandlungswege zu öffnen.
Direct link to Lay Summary Last update: 21.02.2013

Responsible applicant and co-applicants

Publications

Publication
DIAGNOSIS, PREVALENCE, AND PROGNOSIS OF ACUTE-ON-CHRONIC LIVER FAILURE (ACLF): RESULTS OF THE EASL-CHRONIC LIVER FAILURE (CLIF) CONSORTIUM CANONIC STUDY
Moreau R, Gines P, Jalan R, Pavesi M, Durand F, Angeli P, Caraceni P, Pereira G, Hopf C, Alessandria C, Solis P, Laleman W, Trebicka J, Saliba F, Zeuzem S, Albillos A, Gustot T, Yago M, Elkrief L, Benten D, Montero JL, Chiva T, Concepcion M, Cordoba J, McCormick A (2012), DIAGNOSIS, PREVALENCE, AND PROGNOSIS OF ACUTE-ON-CHRONIC LIVER FAILURE (ACLF): RESULTS OF THE EASL-CHRONIC LIVER FAILURE (CLIF) CONSORTIUM CANONIC STUDY, in JOURNAL OF HEPATOLOGY, 56, 552-553.
Evaluation of the gut barrier to intestinal bacteria in non-alcoholic fatty liver disease
De Gottardi A, McCoy KD (2011), Evaluation of the gut barrier to intestinal bacteria in non-alcoholic fatty liver disease, in JOURNAL OF HEPATOLOGY, 55(6), 1181-1183.
Coagulopathy of Chronic Liver Disease
De Gottardi A (2011), Coagulopathy of Chronic Liver Disease, 365(15), nejm, Boston 365(15).

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
Workshop: The Microbiome, Role in Health and Disease 08.10.2012 Baeza, Spain
Annual Meeting SGGSSG/SGVC/SASL 2012 20.09.2012 Interlaken


Self-organised

Title Date Place
Research Retreat der Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin 23.11.2012 Münchenwiler
Research Retreat der Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin 25.11.2011 Gerzensee

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
163143 The microbial-dependent hemodynamic response to partial portal vein ligation is regulated by the microbiota via mucosa-derived angiogenic factors. 01.11.2015 Project funding

Abstract

In chronic liver disease the most important role of the gut flora relates to its contribution to the pathogenesis of the complications of cirrhosis. Importantly, these complications, i.e. variceal hemorrhage, ascites, hepatorenal syndrome or encephalopathy, occur mostly or solely as a consequence of portal hypertension. Gut-derived bacterial products and the resultant increase in inflammatory cytokines in the splanchnic and systemic circulation may contribute to the hemodynamic changes associated with portal hypertension. However, the function of intestinal flora and the host-microbe interaction in the development of the hyperdynamic circulatory state of portal hypertension remain largerly unknown.We hypothesize that, in portal hypertension, the absence of intestinal bacterial commensals is associated with an attenuated hyperdynamic circulatory state and that deficiency in innate immunity is associated with an increased susceptibility to develop a hyperdynamic circulatory state.To address these questions we plan to perform experiments using germ-free mice and studying the hemodynamic effects of bacterial colonisation in a model of portal hypertension induced by partial ligation of the portal vein. Mice lacking the Toll-like receptor adaptor molecules MyD88 and Ticam1 will be used as a model of innate immune deficiency.We expect that the hyperdynamic circulatory state of portal hypertension is attenuated in germ-free mice and enhanced in immune deficient mice.
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