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Clinical impact and pathophysiological mechanisms of rhinovirus infections in cystic fibrosis lung disease

English title Clinical impact and pathophysiological mechanisms of rhinovirus infections in cystic fibrosis lung disease
Applicant Regamey Nicolas
Number 123453
Funding scheme SNSF Professorships
Research institution Dekanat Medizinische Fakultät Universität Bern
Institution of higher education University of Berne - BE
Main discipline Paediatrics
Start/End 01.05.2009 - 30.04.2013
Approved amount 930'575.00
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All Disciplines (4)

Discipline
Paediatrics
Internal Medicine
Immunology, Immunopathology
Medical Microbiology

Keywords (9)

respiratory virus; immunology; innate immunity; Airway disease; Paediatrics; Cystic Fibrosis; Respiratory Virus; Rhinovirus; Inflammation

Lay Summary (English)

Lead
Lay summary

Cystic fibrosis (CF) is an inherited chronic disease that affects the lungs and digestive system of about 1’500 children and adults in Switzerland (70’000 worldwide). It is characterized by chronic inflammation and bacterial infection of the lung, which results in irreversible deterioration of lung function and premature death.

It has been shown that besides bacteria, respiratory viruses have an important impact on CF lung disease. They lead to severe and prolonged symptoms, and to lung function deterioration in CF patients. However, mechanisms underlying virus-associated pulmonary morbidity are poorly understood, and there are currently only few therapeutic options to prevent and/or treat virus-associated exacerbations in CF patients.

In this research work, we were able to show for the first time that anti-viral defence mechanisms in CF are impaired in vitro and vivo, characterized by a deficient innate immune response and dysbalanced inflammatory response. Using rhinoviruses and respiratory syncytial virus as model pathogens, we described a novel mechanism explaining the increased susceptibility of CF patients towards virus infections, namely impaired production of interferons type I and III by the CF airway epithelium upon virus infection. Our findings providing a rationale for implementing therapies aimed at controlling viruses and their replication, such as interferons, rather than primarily targeting inflammation.

Further work aims at investigating the clinical role of respiratory viruses in early life in CF. We set-up a prospective CF birth cohort in the frame of the Newborn Screening for CF that started in January 2011. We demonstrated that lung function parameters, such as the Lung Clearance Index, are sensitive enough to indicate early involvement of peripheral lung disease in CF infants and thus have now all tools in hand to study the clinical impact respiratory virus infections in infancy and early childhood.

These data from our translational research contribute to a better understanding of CF lung disease and may have important clinical implications and alter clinical practice in the care of CF patients. They may result in interventions to prevent or delay the progression of pulmonary disease, such as the use of interferons to treat early viral infections. The understanding of defective or harmful inflammatory pathways induced by viral infection may further allow identification of new therapeutic targets for CF and other chronic inflammatory lung diseases.

Direct link to Lay Summary Last update: 21.02.2013

Responsible applicant and co-applicants

Employees

Publications

Publication
Impaired innate interferon induction in severe therapy resistant atopic asthmatic children.
Edwards M R, Regamey N, Vareille M, Kieninger E, Gupta A, Shoemark A, Saglani S, Sykes A, Macintyre J, Davies J, Bossley C, Bush A, Johnston S L (2013), Impaired innate interferon induction in severe therapy resistant atopic asthmatic children., in Mucosal immunology, 6(4), 797-806.
High rhinovirus burden in lower airways of children with cystic fibrosis.
Kieninger Elisabeth, Singer Florian, Tapparel Caroline, Alves Marco P, Latzin Philipp, Tan Hui-Leng, Bossley Cara, Casaulta Carmen, Bush Andrew, Davies Jane C, Kaiser Laurent, Regamey Nicolas (2013), High rhinovirus burden in lower airways of children with cystic fibrosis., in Chest, 143(3), 782-90.
Rhinovirus infections in infancy and early childhood.
Kieninger Elisabeth, Fuchs Oliver, Latzin Philipp, Frey Urs, Regamey Nicolas (2012), Rhinovirus infections in infancy and early childhood., in The European respiratory journal : official journal of the European Society for Clinical Respiratory, 39(2), 238-239.
Lack of an exaggerated inflammatory response on virus infection in cystic fibrosis.
Kieninger E, Vareille M, Kopf B S, Blank F, Alves M P, Gisler F M, Latzin P, Casaulta C, Geiser T, Johnston S L, Edwards M R, Regamey N (2012), Lack of an exaggerated inflammatory response on virus infection in cystic fibrosis., in The European respiratory journal : official journal of the European Society for Clinical Respiratory, 39(2), 297-304.
Rhinoviruses: markers of, or causative for, recurrent wheeze and asthma?
Kieninger E, Regamey N (2012), Rhinoviruses: markers of, or causative for, recurrent wheeze and asthma?, in The European respiratory journal : official journal of the European Society for Clinical Respiratory, 39(2), 238-9.
Long-term course of lung clearance index between infancy and school-age in cystic fibrosis subjects.
Kieninger Elisabeth, Singer Florian, Fuchs Oliver, Abbas Chiara, Frey Urs, Regamey Nicolas, Casaulta Carmen, Latzin Philipp (2011), Long-term course of lung clearance index between infancy and school-age in cystic fibrosis subjects., in Journal of cystic fibrosis : official journal of the European Cystic Fibrosis Society, 10(6), 487-90.
Airway remodelling and its relationship to inflammation in cystic fibrosis.
Regamey Nicolas, Jeffery Peter K, Alton Eric W F W, Bush Andrew, Davies Jane C (2011), Airway remodelling and its relationship to inflammation in cystic fibrosis., in Thorax, 66(7), 624-9.
The airway epithelium: soldier in the fight against respiratory viruses.
Vareille Marjolaine, Kieninger Elisabeth, Edwards Michael R, Regamey Nicolas (2011), The airway epithelium: soldier in the fight against respiratory viruses., in Clinical microbiology reviews, 24(1), 210-29.
Targeting inflammation in cystic fibrosis.
Kieninger Elisabeth, Regamey Nicolas (2010), Targeting inflammation in cystic fibrosis., in Respiration; international review of thoracic diseases, 79(3), 189-90.
Practicability of nitrogen multiple-breath washout measurements in a pediatric cystic fibrosis outpatient setting.
Singer Florian, Kieninger Elisabeth, Abbas Chiara, Yammine Sophie, Fuchs Oliver, Proietti Elena, Regamey Nicolas, Casaulta Carmen, Frey Urs, Latzin Philipp, Practicability of nitrogen multiple-breath washout measurements in a pediatric cystic fibrosis outpatient setting., in Pediatric pulmonology.

Collaboration

Group / person Country
Types of collaboration
Imperial College London Great Britain and Northern Ireland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Universität Tübingen Germany (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Exchange of personnel
Universitätsspital Basel Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
- Research Infrastructure
- Exchange of personnel
Royal Brompton Hospital London Great Britain and Northern Ireland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
Laboratoire central de Virologie, Genève Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication
- Research Infrastructure
Universitätsspital Zürich Switzerland (Europe)
- in-depth/constructive exchanges on approaches, methods or results
- Publication

Scientific events

Active participation

Title Type of contribution Title of article or contribution Date Place Persons involved
Swiss Pneumology Society, Annual conference 17.04.2013 Bern
Jahrestagung Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologiie 07.03.2013 Lübeck
European Cystic Fibrosis Society, Annual conference 06.09.2012 Dublin
European Respiratory Society, Annual conference 01.09.2012 Vienna
ERS Research Seminar und pulmonary inflammation in paediatrics 05.06.2012 Rom
Swiss Paediatric Society, Annual conference 31.05.2012 Luzern
Swiss Pneumology Society, Annual conference 15.04.2012 Crans-Montana
Jahrestagung Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie 29.02.2012 Köln
Projektleitertreffen Muko eV 06.10.2011 Geseke, Deutschland
European Respiratory Society, Annual conference 24.09.2011 Amsterdam, The Netherlands
Swiss Paediatric Society, Annual conference 01.09.2011 Montreux
Swiss Pneumology Society, Annual conference 04.05.2011 Interlaken
Jahrestagung Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie 31.03.2011 Graz, Österreich
European Respiratory Society, Annual conference 18.09.2010 Barcelona, Spain
International Conference on Paediatric Pulmonology 19.06.2010 Vienna, Austria
Swiss Pneumology Society, Annual conference 17.06.2010 Crans-Montana
European Respiratory Society lung science conference 26.03.2010 Estoril, Portugal
Jahrestagung Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie 04.03.2010 Berlin, Deutschland


Communication with the public

Communication Title Media Place Year
Media relations: print media, online media Damit Erkältungsviren nicht gefährlich werden SNF Communiqué German-speaking Switzerland Western Switzerland 20.03.2012

Associated projects

Number Title Start Funding scheme
145003 A new Zeiss LSM 710 laser scanning microscope for the DCR LCI Core Facility 01.12.2012 R'EQUIP
146679 Pathophysiology and clinical implications of respiratory virus infections in early cystic fibrosis lung disease 01.05.2013 Project funding (special)

Abstract

Die zystische Fibrose (CF), auch Mukoviszidose genannt, ist das häufigste Erbleiden mit Beteiligung der Atemwege in der weissen Bevölkerung. Sie betrifft in der Schweiz ca. 1’500 Kinder und Erwachsene (weltweit 70'000). Die Krankheit, die durch chronische Entzündung und bakterielle Infektionen der Lunge charakterisiert ist, führt meist durch pulmonale Komplikationen zum Tod im jungen Erwachsenenalter. Neuere Erkenntnisse weisen darauf hin, dass neben Bakterien auch virale Infekte sogenannte pulmonale Exazerbationen (akute Verschlechterung der respiratorischen Symptomatik) auslösen können und zur chronischen Verschlechterung der Lungenfunktion beitragen. Die Rolle der einzelnen respiratorischen Viren ist jedoch nur ungenügend bekannt, dies vor allem weil bisher adäquate diagnostische Mitteln nicht zur Verfügung standen und nur eine limitierte Anzahl von Viren untersucht wurden.Rhinoviren sind die häufigsten Erreger von Atemwegserkrankungen bei Kindern und Erwachsenen. Sie sind nicht nur harmlose Erzeuger von leichten Erkältungen, sondern können schwere Lungenerkrankungen hervorrufen, vor allem bei immungeschwächten Patienten und bei Patienten mit vorbestehenden chronischen Lungenkrankheiten. U.a. konnte gezeigt werde, dass Rhinoviren für die Mehrheit der pulmonalen Exazerbationen bei Asthmatikern verantwortlich sind. Sie führen bei diesen Patienten zu schwereren und länger andauernden Atemwegssymptomen als bei Gesunden. Die Rolle von Rhinoviren bei Patienten mit CF ist bisher unbekannt.In der vorgelegten Studie möchten wir untersuchen, ob Rhinoviren mit pulmonalen Exazerbationen bei CF assoziiert sind. Wir werden Rhinoviren in Atemwegssekreten von CF Patienten mittels modernen molekularbiologischen Verfahren während pulmonalen Exazerbationen und während Phasen von klinischer Stabilität nachweisen. Wir werden in vitro zwei pathophysiologische Mechanismen, die für Rhinovirus-assoziierte pulmonale Exazerbationen verantwortlich sein könnten, erforschen. Zum einen soll untersucht werden, ob die Produktion der antiviralen Substanzen Interferon Typ I (alpha/beta) und III (lambda) durch das Atemwegsepithel nach Rhinovirus Infektion bei CF Patienten mangelhaft ist, wie dies bei Asthmatikern nachgewiesen wurde. Zum anderen möchten wir überprüfen, ob die Entzündungsreaktion des Atemwegsepithels nach Rhinovirus Infektion bei CF Patienten abnormal ist, was die chronische Entzündung der Atemwege bei diesen Patienten begünstigen könnte. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen sind wichtig. Erst wenn wir die Rolle der einzelnen respiratorischen Viren in der CF verstehen, werden wir gezielte Präventions- und Behandlungsstrategien anwenden können. Bestimmte virale Infekte könnten zum Beispiel durch aktive oder passive Impfung verhindert, oder mit neuen anti-viralen Substanzen bekämpft werden. Des Weiteren wird uns das Verständnis der pathophysiologischen Vorgänge bei viralen Infektionen erlauben, neue therapeutische Ansätze für CF Patienten und für Patienten mit anderen chronischen Lungenerkrankungen zu finden.
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